İlaç Emilim Mekanizmaları
İlaç emilimi, bir ilacın uygulama yerinden sistemik dolaşıma geçişidir. Oral yolla uygulanan ilaçlar için (en yaygın yol), bu durum gastrointestinal epiteli geçmek anlamına gelmektedir; bu adım, ilacın çözünürlüğü ve hücre zarlarını geçme yeteneği tarafından kontrol edilmektedir. Emilim, dört ADME sürecinden biridir ve uygulanan bir dozun ne kadarının etki etmek üzere biyoyararlanımının temel bir belirleyicisidir.
Tanım
İlaç emilimi, bir ilacın uygulama yerinden biyolojik zarlar aracılığıyla sistemik dolaşıma geçtiği süreçtir; bu süreç başlıca çözünürlük ve pasif ile taşıyıcı aracılı yollarla zar geçirgenliği tarafından belirlenmektedir.
Kapsam
Bu konu, ilaçların biyolojik bariyerleri geçtiği yolları, zar geçirgenliğinin moleküler mekanizmalarını (pasif difüzyon, taşıyıcı aracılı taşıma ve paraselüler geçiş) ve bunları yöneten fizyokimyasal özellikleri kapsamaktadır. Emilimi farmakokinetik ve fizyokimyasal bir konu olarak ele almaktadır; dozaj veya formülasyon reçeteleri sunmamaktadır.
Temel sorular
- İlaç molekülleri epitel zarlarını hangi mekanizmalarla geçmektedir?
- Hangi fizyokimyasal özellikler bir molekülün iyi veya kötü emilmesine neden olmaktadır?
- Çözünürlük ve geçirgenlik oral emilimi birlikte nasıl sınırlamaktadır?
Anahtar kavramlar
- Pasif transselüler difüzyon
- Taşıyıcı aracılı (aktif) taşıma
- Paraselüler taşıma
- Çözünme ve çözünürlük
- Geçirgenlik
- Lipofilisite (logP / logD)
- İyonlaşma ve pH-partisyon hipotezi
- Eflüks taşıyıcıları (örn. P-glikoprotein)
Temel kuramlar
- Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemi (BCS)
- Amidon ve arkadaşları, ilaçları sulu çözünürlükleri ve bağırsak geçirgenliklerine göre dört sınıfa ayırmayı önermiştir. Bu, in vitro çözünmeyi in vivo emilime bağlayan ve hangi bileşiklerin emilimle sınırlı olduğunu öngören bir çerçeve sunmaktadır.
- Beş kuralı
- Lipinski'nin analizi, zayıf oral emilim ve geçirgenliği, molekül ağırlığı, lipofilisite (logP) ve hidrojen bağı vericileri ile alıcılarındaki eşikleri aşan moleküllerle ilişkilendirmiştir. Bu durum, ilaç kimyagerlerine emilebilir bileşikleri tasarlamak için yapısal kılavuzlar sağlamıştır.
Mekanizmalar
Bir ilaç öncelikle gastrointestinal sıvılarda çözünmeli ve ardından bağırsak epitelini geçmelidir. Çoğu küçük lipofilik ilaç, konsantrasyon gradyanı tarafından yönlendirilen ve uygun lipofilisite ile düşük hidrojen bağı kapasitesi tarafından desteklenen pasif transselüler difüzyon yoluyla geçmektedir. İlacın pKa değeri ve lokal pH tarafından belirlenen iyonlaşma derecesi, difüzyon için mevcut olan fraksiyonu modüle etmektedir (pH-partisyon hipotezi). Polar veya yüklü moleküller ise taşıyıcı aracılı taşıyıcıları kullanabilir veya sıkı bağlantılar (paraselüler yol) aracılığıyla hücreler arasından geçebilir. Hem pasif hem de taşıyıcı aracılı süreçler, aynı ilaç için genellikle birlikte işlemektedir (Sugano, 2010). P-glikoprotein gibi eflüks taşıyıcıları, ilacı lümene geri pompalayarak net emilimi azaltabilmektedir. Bir bileşiğin nihayetinde emilimle sınırlı olup olmadığı, BCS (Amidon, 1995) tarafından yakalanan çözünürlük ve geçirgenlik etkileşimine bağlıdır.
Klinik önem
Emilim mekanizmaları, bazı ilaçların neden oral uygulamaya iyi uygun olduğunu, bazılarının ise alternatif yollar gerektirdiğini ve formülasyon ile gıdanın emilim derecesini nasıl etkileyebileceğini açıklamaktadır. Bu madde, emilimin belirleyicilerini kavramsal olarak tanımlamaktadır ve bireysel dozaj veya uygulama kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemi, biyomuafiyetler için düzenleyici çerçevelerin temelini oluşturmaktadır. Bu sistemde, belirli yüksek çözünürlüklü, yüksek geçirgenlikli ilaçlar için in vitro çözünme verileri, in vivo biyoeşdeğerlik çalışmaları yerine kullanılabilmektedir (Amidon, 1995). Geçirgenlik ve çözünürlük tarama testleri, standart erken ADME araçlarıdır ve fizyokimyasal tasarım kuralları (Lipinski, 2001) ışığında yorumlanmaktadır.
Tarihçe
Yirminci yüzyıl ortalarındaki pH-partisyon hipotezi, emilimi lipid çözünürlüğü ve iyonlaşma açısından çerçevelemiştir. Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemi (1995), emilimi çözünürlük ve geçirgenliğin ortak rolleri etrafında yeniden şekillendirmiştir ve beş kuralı (2001), emilim belirleyicilerini yapısal kılavuzlara dönüştürerek emilim düşüncesini erken ilaç tasarımına yerleştirmiştir. Taşıyıcı aracılı ve pasif yolların bir arada var olduğunun kabulü, o zamandan beri basit pasif difüzyon resmini geliştirmiştir (Sugano, 2010).
Tartışmalar
- İlaç emiliminin ne kadarı taşıyıcı aracılı, ne kadarı pasiftir?
- Uzun süredir devam eden bir soru, bağırsak emiliminde pasif transselüler difüzyonun mu baskın olduğu, yoksa taşıyıcıların daha büyük, bazen yeterince takdir edilmeyen bir rol mü oynadığıdır. Genel görüş, pasif ve taşıyıcı aracılı süreçlerin bir arada var olduğu ve göreceli katkılarının bileşiğe göre değiştiği yönündedir.
Öne çıkan isimler
- Gordon Amidon
- Hans Lennernas
- Christopher Lipinski
- Kiyohiko Sugano
- Per Artursson
İlgili konular
Temel eserler
- amidon-1995
- lipinski-2001
- sugano-2010
Sıkça sorulan sorular
- Pasif ve aktif ilaç emilimi arasındaki fark nedir?
- Pasif emilim (difüzyon), ilacı konsantrasyon gradyanı boyunca enerji veya bir taşıyıcı olmaksızın hareket ettirir ve lipofilik, yüksüz molekülleri tercih eder. Aktif veya taşıyıcı aracılı emilim, zar taşıyıcı proteinlerini kullanır ve ilacı bir gradyene karşı hareket ettirebilir; bu iki mekanizma genellikle aynı bileşik için birlikte işlemektedir.
- Bazı ilaçlar oral yolla alındığında neden kötü emilir?
- Zayıf oral emilim genellikle düşük sulu çözünürlük, düşük zar geçirgenliği veya her ikisini yansıtmaktadır. Bu kombinasyon Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemi tarafından ele alınmaktadır ve eflüks taşıyıcıları ile bağırsak duvarındaki metabolizma tarafından daha da kötüleştirilebilmektedir.