Biyoyararlanım ve İlk Geçiş Metabolizması
Biyoyararlanım, uygulanan bir doz değişmemiş ilacın sistemik dolaşıma ulaşan kısmıdır. Oral yolla uygulanan ilaçlar için bu, bağırsak boyunca emilen kısmın, bağırsak duvarındaki metabolizmadan sağ çıkan kısmın ve genel dolaşıma ulaşmadan önce karaciğerdeki ilk geçiş metabolizmasından sağ çıkan kısmın çarpımıdır. İlk geçiş (presistemik) metabolizması, ilacın bu ilk geçiş sırasında kaybıdır ve bazı ilaçların düşük veya değişken oral biyoyararlanıma sahip olmasının önemli bir nedenidir.
Tanım
Biyoyararlanım, uygulanan bir doz değişmemiş ilacın sistemik dolaşıma ulaşan kısmıdır (F); oral uygulama için bu, emilen ve bağırsak duvarı ile hepatik ilk geçiş metabolizmasından sağ çıkan kısımların çarpımıdır; intravenöz uygulama ise %100 biyoyararlanım olarak tanımlanmaktadır.
Kapsam
Bu konu, biyoyararlanımın tanımını ve bileşenlerini, mutlak ve göreceli biyoyararlanım kavramını ve ilacın sistemik dolaşıma ulaşmadan önce elimine edildiği ilk geçiş etkisini kapsamaktadır. Konu, farmakokinetik ve fizyokimyasal bir çerçevede ele alınmakta olup, belirli ürünler için dozaj veya biyoeşdeğerlik tavsiyesi içermemektedir.
Temel sorular
- Uygulanan bir dozun ne kadarı sistemik dolaşıma ulaşmaktadır ve neden?
- İlk geçiş metabolizması oral biyoyararlanımı nasıl azaltmaktadır?
- Mutlak ve göreceli biyoyararlanım nasıl ayırt edilmektedir?
Anahtar kavramlar
- Mutlak biyoyararlanım (F)
- Göreceli biyoyararlanım
- Emilen kısım
- Bağırsak duvarı (intestinal) metabolizması
- Hepatik ilk geçiş metabolizması
- Hepatik ekstraksiyon oranı
- Portal dolaşım yolu
- Maruziyet ölçütü olarak eğri altındaki alan (AUC)
Mekanizmalar
Oral yolla uygulanan bir ilaç, bağırsak epiteli boyunca emilmektedir, ancak sistemik dolaşıma ulaşmadan önce bağırsak duvarını ve ardından portal ven yoluyla karaciğeri geçmesi gerekmektedir. İlaç, bağırsak duvarındaki enzimler tarafından metabolize edilebilmekte ve daha da önemlisi, bu ilk geçiş sırasında karaciğer tarafından ekstrakte edilebilmektedir; genel dolaşıma yalnızca sağ kalan kısım girmektedir. Bu nedenle biyoyararlanım, emilen kısım, bağırsak metabolizmasından kaçan kısım ve hepatik ekstraksiyondan kaçan kısım zincirini yansıtmaktadır. Yüksek hepatik ekstraksiyon oranına sahip ilaçlar, kapsamlı ilk geçiş kaybına uğramakta ve düşük, genellikle değişken, oral biyoyararlanıma sahip olmaktadır; buna karşılık portal dolaşımı atlayan yollar hepatik ilk geçişi önlemektedir. Biyoyararlanım, oral ve intravenöz dozlardan sonraki sistemik maruziyet (konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan) karşılaştırılarak nicelendirilmektedir; emilimle sınırlı bileşikler için çözünürlük ve geçirgenlik, emilen kısım üzerinde bir üst sınır belirlemektedir (Amidon, 1995; Rowland & Tozer, 2011). Birçok ilaçta, hepatik ekstraksiyonu yönlendiren klerens belirleyicileri, gözlemlenen biyoyararlanımda buna uygun şekilde yansıtılmaktadır (Obach, 2008).
Klinik önem
Biyoyararlanım ve ilk geçiş metabolizması, aynı ilacın neden farklı yollarla farklı dozlar gerektirebildiğini ve bazı ilaçların neden oral kullanım için uygun olmadığını açıklamaktadır. Bu kavram aynı zamanda, ürünler arasındaki sistemik maruziyetin karşılaştırılması olan biyoeşdeğerliğin de temelini oluşturmaktadır. Bu madde, bu kavramları referans düzeyinde tanımlamakta olup, bireysel dozaj, yol seçimi veya ürün ikamesi kararları için bir temel teşkil etmemektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik, sistemik maruziyet karşılaştırmaları yoluyla değerlendirilmekte ve düzenleyici kılavuzların konusunu oluşturmaktadır; Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemi, nitelikli ilaçlar için in vitro çözünmenin in vivo biyoeşdeğerlik çalışmalarının yerine geçebildiği biyomuafiyetleri (biowaivers) desteklemektedir (Amidon, 1995). Farmakokinetik derlemeler, gözlemlenen biyoyararlanımı ekstraksiyon ve klerens özellikleri ile ilişkilendirmektedir (Obach, 2008; Rowland & Tozer, 2011).
Tarihçe
İlk geçiş etkisi, yirminci yüzyılın ortalarında, ilaçların oral yolla parenteral yola göre çok daha az etkili olduğunun gözlemlenmesiyle tanınmıştır; bu durum presistemik hepatik ekstraksiyona atfedilmektedir. Biyoyararlanım, farmakokinetik içinde nicel bir kısım olarak resmileştirilmiş ve Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemi (1995) daha sonra emilim bileşenini çözünürlük ve geçirgenliğe bağlayarak biyoeşdeğerlik ve biyomuafiyetlerin düzenleyici yaklaşımını çerçevelemiştir.
Öne çıkan isimler
- Gordon Amidon
- Hans Lennernas
- Malcolm Rowland
- Thomas Tozer
- R. Scott Obach
İlgili konular
Temel eserler
- amidon-1995
- obach-2008
Sıkça sorulan sorular
- Biyoyararlanım ne anlama gelmektedir?
- Biyoyararlanım, uygulanan bir doz değişmemiş ilacın sistemik dolaşıma ulaşan oranıdır. Tanım gereği, intravenöz bir doz tamamen (%100) biyoyararlanıma sahiptir ve diğer uygulama yolları buna göre karşılaştırılmaktadır.
- İlk geçiş metabolizması oral biyoyararlanımı neden düşürmektedir?
- Oral emilimden sonra, ilaç genel dolaşıma girmeden önce bağırsak duvarından ve karaciğerden geçmektedir. Buradaki enzimler, bu ilk geçiş sırasında önemli bir kısmını metabolize edebilmekte, bu nedenle sistemik dolaşıma daha az değişmemiş ilaç ulaşmaktadır.