Farmakokinetik ve ADME Özellikleri
Farmakokinetik, vücudun bir ilaca zaman içinde ne yaptığının nicel incelenmesidir. Bu inceleme, ADME süreçleri (sistemik dolaşıma emilim, dokulara dağılım, metabolizma (biyotransformasyon) ve atılım) ile özetlenmektedir. Tıbbi kimya kapsamında, ADME özellikleri bir molekülün yapısının vücuttaki akıbetini nasıl belirlediğini tanımlamaktadır ve bir bileşiğin faydalı olabilmesi için hedef noktasına yeterli konsantrasyonda ulaşması gerektiğinden, potans (potency) ile birlikte incelenmektedir.
Tanım
Farmakokinetik, ilacın emilim, dağılım, metabolizma ve atılım (ADME) süreçlerinin zaman içindeki seyrinin tanımlanmasıdır. Bu süreçler genellikle doz ile plazma ve dokulardaki ilaç konsantrasyonu arasındaki ilişkiyi zaman içinde açıklayan klerens, dağılım hacmi, biyoyararlanım ve yarı ömür gibi parametreler aracılığıyla ifade edilmektedir.
Kapsam
Bu alan, okuyucuyu dört klasik ADME sürecine ve bunları özetleyen parametrelere (biyoyararlanım, dağılım hacmi, klerens ve yarı ömür) yönlendirmektedir. Ayrıca, bu özelliklerin aday moleküllere nasıl tasarlandığını da açıklamaktadır. Farmakokinetiği, klinik dozaj rehberliği olarak değil, tıbbi ve farmasötik kimyada metodolojik ve fizyokimyasal bir konu olarak ele almaktadır. Her bir sürecin ayrıntılı incelemesi alt başlıklarda verilmektedir.
Alt konular
Temel sorular
- Bir molekülün yapısı ve fizyokimyasal profili, emilimini, dağılımını, metabolizmasını ve atılımını nasıl belirlemektedir?
- Hangi farmakokinetik parametreler ilaç dispozisyonunu özetlemektedir ve bunlar birbirleriyle nasıl ilişkilidir?
- ADME yükümlülükleri ilaç tasarımı sırasında nasıl erken tespit edilebilir ve optimize edilebilir?
Anahtar kavramlar
- Emilim
- Dağılım
- Metabolizma
- Atılım
- Biyoyararlanım
- Klerens
- Dağılım hacmi
- Yarı ömür
- Plazma protein bağlanması
- Lipofilisite ve geçirgenlik
Mekanizmalar
Uygulandıktan sonra, bir ilacın emilebilmesi için çözünmesi ve biyolojik zarları geçmesi gerekmektedir. Daha sonra, protein bağlanması ve lipofilisitesine göre plazma ve dokular arasında dağılmaktadır. Enzimler – başlıca hepatik sitokrom P450'ler ve konjugasyon enzimleri – ilacı biyotransforme etmektedir. Ana ilaç ve metabolitleri esas olarak böbrek ve safra yoluyla elimine edilmektedir. Bu süreçler, boyut, çözünürlük, lipofilisite, iyonizasyon ve hidrojen bağı kapasitesi gibi moleküler özellikler tarafından yönetilmektedir. Bu nedenle, Lipinski'nin beş kuralı gibi fizyokimyasal pratik kurallar, oral ilaç tasarımı için rehber olarak ortaya çıkmıştır (Lipinski, 2001). Piyasaya sürülen birçok ilaçta, klerens ve dağılım hacmi gibi dispozisyon parametreleri geniş ancak karakterize edilebilir aralıkları kapsamaktadır (Obach, 2008).
Klinik önem
ADME özellikleri, eşit derecede potansiyel iki molekülün vücutta neden çok farklı davranabildiğini ve bazı adayların güçlü hedef aktivitesine rağmen neden başarısız olduğunu açıklamaktadır. Farmakokinetiği anlamak, doz-maruziyet ilişkilerinin ve ilaç etkileşimi potansiyelinin kavramsal düzeyde yorumlanmasını desteklemektedir. Bu madde, ilaç dispozisyonunun nasıl karakterize edildiğini tanımlamaktadır ve dozaj önerileri veya kişiselleştirilmiş tedavi tavsiyeleri kaynağı değildir.
Kanıt ve kılavuzlar
İlaç geliştirmede ADME karakterizasyonu, in vitro testler (geçirgenlik, metabolik stabilite, protein bağlanması), in vivo çalışmalar ve giderek artan bir şekilde in silico tahminlerin bir kombinasyonuna dayanmaktadır. Düzenleyici kurumlar, bu kavramları işler hale getiren biyoyararlanım, biyoeşdeğerlik ve ilaç etkileşimi çalışma rehberlikleri yayınlamaktadır. İnsan farmakokinetik parametrelerinin derlemeleri, aday seçimi sırasında beklentileri bilgilendiren referans aralıkları sunmaktadır (Obach, 2008; Rowland & Tozer, 2011).
Tarihçe
Farmakokinetik, yirminci yüzyılda vücuttaki ilaç konsantrasyonlarının matematiksel tanımı olarak ortaya çıkmıştır. Bu tanım, Gibaldi ve Perrier (1982) gibi monograflarda resmileştirilmiştir. 1990'lardan itibaren, ADME düşüncesi erken ilaç keşfine doğru ilerlemiştir. Zayıf farmakokinetiğe atfedilen yüksek kayıp oranları, Lipinski'nin beş kuralı (2001) ile örneklendirilen yapı tabanlı özellik optimizasyonunu ve ADME taramasının tıbbi kimya iş akışlarına entegrasyonunu motive etmiştir.
Öne çıkan isimler
- Christopher Lipinski
- Malcolm Rowland
- Thomas Tozer
- Milo Gibaldi
- R. Scott Obach
İlgili konular
Temel eserler
- lipinski-2001
- gibaldi-perrier-1982
- obach-2008
Sıkça sorulan sorular
- ADME ne anlama gelmektedir?
- ADME, Emilim (Absorption), Dağılım (Distribution), Metabolizma (Metabolism) ve Atılım (Excretion) kelimelerinin baş harflerinden oluşmaktadır; bunlar bir ilacın vücuttaki farmakokinetik akıbetini birlikte tanımlayan dört süreçtir. ADMET ise Toksisite'yi eklemektedir.
- Farmakokinetik, farmakodinamikten nasıl farklıdır?
- Farmakokinetik, vücudun ilaca ne yaptığını (ADME süreçleri aracılığıyla zaman içindeki konsantrasyonunu) tanımlarken, farmakodinamik ilacın vücuda ne yaptığını (konsantrasyon ve etki arasındaki ilişkiyi) tanımlamaktadır.