İlaç Emilimi ve Geçirgenliği
İlaç emilimi, bir ilacın uygulama yerinden sistemik dolaşıma geçiş sürecidir. Ağızdan uygulanan ilaçlar için emilim hızı ve derecesi, ilacın gastrointestinal sıvılarda çözünmesine ve ardından bağırsak epitelinden geçmesine bağlıdır; bu nedenle çözünürlük ve membran geçirgenliği iki temel özelliktir.
Tanım
İlaç emilimi, bir ilacın uygulama yerinden sistemik dolaşıma transferidir; geçirgenlik ise bir ilacın biyolojik bir membranı geçme eğilimidir ve emilim hızı ile derecesinin temel belirleyicilerinden biridir.
Kapsam
Bu madde, emilim yollarını ve mekanizmalarını, bağırsak geçirgenliğinin belirleyicilerini, membran taşıyıcılarının ve eflüksün rolünü, ayrıca ilaçların çözünürlük ve geçirgenliğe göre sınıflandırılmasını kapsamaktadır. Emilim adımının nasıl karakterize edildiğine dair kavramsal bir referans niteliğindedir; formülasyon veya dozaj kararlarına yönelik bir rehber değildir.
Temel sorular
- Bir ilaç, uygulandıktan sonra biyolojik membranları hangi yollar ve mekanizmalarla geçmektedir?
- Bir ilacın çözünürlüğü ve geçirgenliği, emilim derecesini nasıl belirlemektedir?
- Alım ve eflüks taşıyıcıları bağırsak emiliminde hangi rolleri oynamaktadır?
- Aynı doz, farklı formülasyonlar ve bireyler arasında neden farklı maruziyet üretmektedir?
Anahtar kavramlar
- Pasif difüzyon
- Taşıyıcı aracılı (aktif ve kolaylaştırılmış) taşıma
- Paraselüler ve transselüler yollar
- Çözünürlük ve çözünme
- Lipofilisite ve iyonlaşma (pH-partisyon)
- Alım ve eflüks taşıyıcıları (örn. P-glikoprotein)
- Biyoyararlanımı sınırlayan ilk geçiş metabolizması
Temel kuramlar
- Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemi (BCS)
- İlaçları sulu çözünürlük ve bağırsak geçirgenliğine göre dört sınıfa ayırmakta, in vitro çözünmeyi in vivo emilim ile ilişkilendirmekte ve oral biyoyararlanımı tahmin etmek ve düzenlemek için rasyonel bir temel sağlamaktadır.
- Beş kuralı (emilim için ilaç benzerliği)
- Moleküler ağırlık, lipofilisite ve hidrojen bağı vericileri ile alıcıları üzerindeki ampirik bir fizyokimyasal limitler kümesidir; bu limitlerin ötesinde pasif oral emilim olasılığı azalmaktadır ve geliştirmenin erken aşamalarında zayıf geçirgenliği işaretlemek için kullanılmaktadır.
Mekanizmalar
Çoğu küçük moleküllü ilaç, konsantrasyon gradyanı tarafından yönlendirilen ve lipofilisite, iyonlaşma derecesi ve moleküler boyut tarafından belirlenen pasif transselüler difüzyon yoluyla bağırsak epitelini geçmektedir; küçük polar moleküller paraselüler yolla da geçebilmektedir. Taşıyıcı aracılı taşıma seçicilik katmaktadır: alım taşıyıcıları ilaçları enterositlere taşıyabilirken, P-glikoprotein gibi eflüks taşıyıcıları onları lümene geri pompalayarak emilimi sınırlamaktadır. Ağızdan alınan ilaçlar için hız sınırlayıcı adım genellikle çözünme veya geçirgenliktir, bu nedenle BCS bu iki özelliği eşleştirmektedir; ampirik ilaç benzerliği sınırlarını ihlal eden moleküllerin geçirgenliği zayıf olma eğilimindedir. Emilmiş olan ilaç, sistemik dolaşıma ulaşmadan önce bağırsak duvarında ve karaciğerde metabolizmaya uğrayarak biyoyararlanımı azaltabilmektedir.
Klinik önem
Emilim ve geçirgenlik, uygulanan bir dozun ne kadarının sistemik olarak kullanılabilir hale geldiğini belirlemektedir; bu durum, formülasyonları karşılaştırmak ve oral maruziyetin neden farklılık gösterdiğini anlamak için merkezi bir öneme sahiptir. Bu madde, emilim adımının bilimini bir referans olarak tanımlamaktadır; formülasyon veya dozaj önerileri sunmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemi (BCS), çözünme testleri ve biyomuafiyetler (biowaivers) hakkındaki uluslararası düzenleyici kılavuzların temelini oluşturmaktadır ve Uluslararası Taşıyıcı Konsorsiyumu'nun (International Transporter Consortium) önerileri, ilaç geliştirmede taşıyıcı aracılı emilim etkilerinin nasıl değerlendirildiğini çerçevelemektedir.
Tarihçe
Emilime dair erken dönem anlayışı, membran geçişini lipofilisite ve iyonlaşma ile ilişkilendiren pH-partisyon hipotezine dayanmaktaydı. Taşıyıcı proteinlerin alım ve eflükse aracılık ettiğinin fark edilmesi bu pasif tabloyu karmaşıklaştırmış ve 1990'lara gelindiğinde Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemi çözünürlük ve geçirgenliği öngörücü bir şemada birleştirmiştir. Lipinski'nin beş kuralı (rule of five) daha sonra tıbbi kimyaya oral emilim potansiyeli için hızlı bir filtre sağlamış ve taşıyıcı konsorsiyumu taşıyıcıların nasıl değerlendirildiğini pekiştirmiştir.
Öne çıkan isimler
- Gordon L. Amidon
- Hans Lennernäs
- Christopher A. Lipinski
- Kathleen M. Giacomini
İlgili konular
Temel eserler
- amidon-1995
- lipinski-2012
- iticc-2010
Sıkça sorulan sorular
- Oral ilaç emilimini en çok hangi iki özellik belirlemektedir?
- Sulu çözünürlük (ilacın gastrointestinal sıvılarda çözünüp çözünmediği) ve membran geçirgenliği (bağırsak epitelini geçip geçemediği) — Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemi'nin iki eksenidir.
- Bir ilaç nasıl emilip de yine de düşük biyoyararlanıma sahip olabilmektedir?
- Bağırsak duvarından emilen ilaç, sistemik dolaşıma ulaşmadan önce bağırsak duvarında ve karaciğerde metabolize olabilmektedir; bu ilk geçiş etkisi, sistemik olarak kullanılabilir hale gelen fraksiyonu önemli ölçüde azaltabilmektedir.