İlaç Dağılımı ve Protein Bağlanması
İlaç dağılımı, bir ilacın sistemik dolaşımdan dokulara ve dokulardan geri sistemik dolaşıma geri dönüşümlü hareketini ifade etmektedir. Bir ilacın ne kadar geniş bir alana dağıldığı, ilacın lipofilisitesi, plazma proteinlerine bağlanması, doku bileşenlerine bağlanması ve doku perfüzyonu gibi faktörler tarafından belirlenmektedir; net etki, görünür dağılım hacmi ile özetlenmektedir.
Tanım
İlaç dağılımı, bir ilacın sistemik dolaşım ile dokular arasında gerçekleşen geri dönüşümlü transferini ifade etmektedir; protein bağlanması ise bir ilacın plazma veya doku proteinleri ile geri dönüşümlü olarak birleşmesidir. Bu bağlanma, ilacın serbest kalan ve dolayısıyla dağılabilen ve etki gösterebilen kısmını etkilemektedir.
Kapsam
Bu madde, ilaç dağılımının belirleyicilerini, görünür dağılım hacmi kavramını, albümin ve alfa-1-asit glikoprotein gibi plazma proteinlerine ilaç bağlanmasını ve serbest ilaç prensibini ele almaktadır. Söz konusu metin, kavramsal bir referans niteliğinde olup, dozaj tavsiyesi sunmamaktadır.
Temel sorular
- Bir ilacın dokulara ne kadar geniş bir alana dağıldığını hangi fizyolojik ve fizyokimyasal faktörler belirlemektedir?
- Görünür dağılım hacmi neyi temsil etmektedir ve neden toplam vücut suyunu aşabilmektedir?
- Plazma proteinlerine bağlanma, serbest (bağlanmamış) ilaç konsantrasyonunu nasıl etkilemektedir?
- Protein bağlanmasındaki değişiklikler, ilaç maruziyetini ne zaman anlamlı şekilde değiştirmektedir?
Anahtar kavramlar
- Görünür dağılım hacmi
- Plazma protein bağlanması (albümin, alfa-1-asit glikoprotein)
- Serbest (bağlanmamış) fraksiyon
- Doku bağlanması ve dağılımı
- Perfüzyon sınırlı vs. geçirgenlik sınırlı dağılım
- Kan-beyin bariyeri ve kısıtlı dağılım
- Yeniden dağılım
Temel kuramlar
- Serbest ilaç (bağlanmamış) hipotezi
- Yalnızca bağlanmamış ilacın membranları geçebileceği, dokulara dağılabileceği, elimine edilebileceği ve bir etki oluşturabileceği prensibidir. Bu nedenle, farmakolojik açıdan anlamlı miktar, toplam konsantrasyon değil, bağlanmamış konsantrasyondur. Bu hipotez, protein bağlanması değişikliklerinin genellikle toplam konsantrasyondaki değişikliğin ima ettiğinden daha küçük net etkilere sahip olmasını da açıklamaktadır.
Mekanizmalar
Kana girdikten sonra, bir ilaç perfüzyona, membranları geçme yeteneğine ve doku ile plazma bileşenlerine olan göreceli afinitesine göre plazma ve dokular arasında dağılmaktadır. Birçok ilaç plazma proteinlerine geri dönüşümlü olarak bağlanmaktadır — asidik ve nötr ilaçlar başlıca albümine, bazik ilaçlar ise alfa-1-asit glikoproteine bağlanmaktadır. Yalnızca bağlanmamış kısım dolaşımdan ayrılarak etki yerine ulaşabilmekte ve elimine edilebilmektedir. Görünür dağılım hacmi, vücuttaki ilaç miktarını plazma konsantrasyonu ile ilişkilendirmektedir; kapsamlı doku bağlanması bu hacmi büyük kılmaktadır (bazen toplam vücut suyunu çok aşabilmektedir), oysa kapsamlı plazma bağlanması bu hacmi küçük tutma eğilimindedir. Klerens ve bağlanmamış konsantrasyonun ayarlanması nedeniyle, plazma-protein bağlanmasındaki bir değişiklik genellikle toplam konsantrasyonu, etkiyi belirleyen serbest konsantrasyondaki değişiklikten daha fazla etkilemektedir.
Klinik önem
Dağılım ve protein bağlanması, ilaç maruziyetinin plazma konsantrasyonuyla nasıl ilişkili olduğunu ve bir ilacın vücutta nerede biriktiğini şekillendirmektedir; bu durum, konsantrasyon ölçümlerinin yorumlanmasında önemli bir yer tutmaktadır. Bu madde, söz konusu prensipleri bir referans olarak açıklamaktadır ve bireysel dozaj kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Serbest ilaç prensibi ve protein bağlanmasının rolü, standart klinik farmakokinetik metinlerinde yer almakta ve klinik literatürde genişçe tartışılmaktadır. Uluslararası Taşıyıcı Konsorsiyumu'nun (International Transporter Consortium) çalışmaları, taşıyıcıların ilaç geliştirmede dokuya özgü dağılımı nasıl düzenleyebileceğine dair bir çerçeve de sunmaktadır.
Tarihçe
Görünür dağılım hacmi, doz ile konsantrasyonu ilişkilendirmenin bir yolu olarak plazma konsantrasyon-zaman verilerinin kompartıman analizinden ortaya çıkmıştır. Yalnızca bağlanmamış ilacın aktif ve elimine edilebilir olduğu — serbest ilaç prensibi — anlayışı, birçok protein bağlanması değişikliğinin sınırlı net sonucunu açıklığa kavuşturmuş ve toplam konsantrasyondaki kaymaları aşırı yorumlama eğilimini düzeltmiştir. Membran taşıyıcıları üzerine yapılan sonraki çalışmalar, belirli dokulara dağılımın tamamen pasif olmaktan ziyade taşıyıcı aracılı olabileceğini ortaya koymuştur.
Tartışmalar
- Protein bağlanması yer değiştirme etkileşimleri klinik olarak ne kadar önemlidir?
- Plazma proteinlerinden yer değiştirme, serbest fraksiyonu geçici olarak artırmaktadır. Ancak, kompanzatuvar dağılım ve eliminasyon genellikle serbest konsantrasyonları başlangıç seviyesine döndürme eğilimindedir. Bu nedenle, çoğu bağlanma-yer değiştirme etkileşiminin klinik önemi, eskiden varsayıldığından daha sınırlı olabilmektedir.
Öne çıkan isimler
- Malcolm Rowland
- Thomas N. Tozer
- Leslie Z. Benet
- Jason A. Roberts
İlgili konular
Temel eserler
- roberts-2012
- rowland-tozer-2011
Sıkça sorulan sorular
- Dağılım hacmi neden vücudun kendisinden daha büyük olabilmektedir?
- Dağılım hacmi, vücuttaki ilaç miktarını plazma konsantrasyonuyla ilişkilendiren görünür (matematiksel) bir hacimdir. Bir ilaç dokulara yoğun bir şekilde bağlandığında, plazmada çok azı kalmaktadır; bu nedenle, hesaplanan hacim toplam vücut suyunun birçok katı olabilmektedir.
- Sadece bağlı ilaç mı yoksa bağlanmamış ilaç mı etki göstermektedir?
- Yalnızca bağlanmamış (serbest) ilaç dolaşımdan ayrılarak hedefine ulaşabilmekte ve elimine edilebilmektedir; bu nedenle, bağlanmamış konsantrasyon farmakolojik olarak ilgili olandır. Proteinlere bağlı ilaç ise geri dönüşümlü bir rezervuar görevi görmektedir.