İlk Geçiş Metabolizması
İlk geçiş metabolizması, bir ilacın sistemik dolaşıma ulaşmadan önce metabolizma yoluyla kaybıdır; bu durum, ağızdan emilen ilacın portal ven aracılığıyla karaciğerden geçmesiyle başlıca bağırsak duvarında ve karaciğerde meydana gelmektedir. Bu presistemik kayıp önemli boyutlarda olabildiğinden, ağızdan alınan bir dozun, aynı dozun intravenöz olarak verilmesine kıyasla çok daha düşük sistemik maruziyet sağlamasının başlıca nedenlerinden birini oluşturmaktadır.
Tanım
İlk geçiş metabolizması (ilk geçiş veya presistemik etki), emilen bir ilacın —başlıca bağırsak duvarında ve karaciğerde— sistemik dolaşıma ulaşmasından önce meydana gelen metabolizmasıdır; bu durum, dozun sistemik olarak kullanılabilir hale gelen kısmını azaltmaktadır.
Kapsam
Bu konu, ilk geçiş (presistemik) etkisini; nerede meydana geldiği, neden ağırlıklı olarak ağızdan uygulanan ilaçları etkilediği ve uygulama yolu ile biyoyararlanım arasındaki bağlantıyı nasıl kurduğu yönleriyle açıklamaktadır. Etki, bir farmakokinetik mekanizma olarak ele alınmakta olup, dozaj veya tedaviye yönelik herhangi bir rehberlik sunmamaktadır.
Anahtar kavramlar
- Presistemik (ilk geçiş) eliminasyon
- Portal dolaşım ve hepatik geçiş
- Bağırsak duvarı ve hepatik metabolizma
- Ekstraksiyon oranı
- Yüksek ilk geçişli ilaçlar ve düşük oral biyoyararlanım
- İlk geçişi atlayan uygulama yolları
Mekanizmalar
Gastrointestinal sistemden emildikten sonra ilaç, genel dolaşıma ulaşmadan önce hepatik portal vene girmekte ve karaciğerden geçmektedir; bağırsak duvarındaki ve karaciğerdeki metabolize edici enzimler, bu geçiş sırasında ilacın önemli bir kısmını uzaklaştırabilmektedir. Uzaklaştırılan oran, ekstraksiyon oranı ile özetlenmekte olup, yüksek ekstraksiyon oranına sahip ilaçlar düşük ve değişken oral biyoyararlanım sergilemektedir. Portal dolaşım yerine doğrudan sistemik dolaşıma boşalan uygulama yolları —örneğin dil altı (sublingual), transdermal veya intravenöz— bu ilk geçişi önlemekte veya azaltmaktadır; bu durum Pond ve Tozer tarafından ortaya konulmuştur.
Klinik önem
İlk geçiş metabolizması, bazı ilaçların neden düşük oral biyoyararlanıma sahip olduğunu ve maruziyetin kişiler ve uygulama yolları arasında neden farklılık gösterebildiğini açıklamaktadır; bu durumu tanımak, farmakokinetik farklılıkları yorumlamanın bir parçasıdır. Bu madde, mekanizmayı eğitim ve değerlendirme amaçlı tanımlamakta olup, bireysel dozaj veya tedavi seçimleri için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Pond ve Tozer'in 1984 tarihli derlemesi, ilk geçiş kavramlarının standart sentezi olmaya devam etmektedir ve Rowland ve Tozer gibi genel farmakokinetik metinler, ekstraksiyon oranını ve biyoyararlanım üzerindeki etkisini formüle etmektedir. Amidon ve meslektaşlarının Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemi, presistemik kaybı oral maruziyetin daha geniş belirleyicileri arasına yerleştirmektedir.
Tarihçe
İlk geçiş etkisi, 1970'lerde klinik farmakokinetiğin olgunlaşmasıyla tanınmış ve Pond ve Tozer'in 1984 tarihli derlemesiyle pekiştirilmiştir; bu derleme, presistemik eliminasyonun temel kavramlarını ve klinik sonuçlarını çerçevelemiştir. Daha sonraki çalışmalar, bu kayıptaki bağırsak duvarı ve hepatik katkıları ayırt ederek, oral biyoyararlanımın nasıl anlaşıldığını geliştirmiştir.
Öne çıkan isimler
- Susan M. Pond
- Thomas N. Tozer
- Malcolm Rowland
- Gordon L. Amidon
İlgili konular
Temel eserler
- pond-tozer-1984
Sıkça sorulan sorular
- İlk geçiş metabolizması neden çoğunlukla ağızdan alınan ilaçları etkilemektedir?
- Bağırsaktan emilen ilaç, genel dolaşıma ulaşmadan önce portal ven aracılığıyla karaciğerden taşınmaktadır, bu nedenle öncelikle bağırsak duvarında ve karaciğerde metabolize olabilmektedir; doğrudan sistemik dolaşıma giren uygulama yolları ise bu durumu büyük ölçüde önlemektedir.
- İlk geçiş metabolizması biyoyararlanım ile nasıl ilişkilidir?
- Emilen bir dozun sistemik dolaşıma ulaşan kısmını azaltmaktadır, bu nedenle yüksek bir ilk geçiş etkisi, ilaç bağırsaktan iyi emilse bile düşük oral biyoyararlanım ile sonuçlanmaktadır.