Farmakokinetik Modelleme ve Yarı Ömür
Farmakokinetik modelleme, ilaç konsantrasyonlarının zaman içindeki seyrini, basit kompartıman modellerinden mekanistik fizyolojik tabanlı (PBPK) modellere kadar matematiksel tanımlamalarla temsil etmektedir. Eliminasyon yarı ömrü – plazma konsantrasyonunun yarıya düşmesi için geçen süre – ilacın vücuttan ne kadar hızlı atıldığını özetleyen türetilmiş bir parametredir. Modelleme ve yarı ömür birlikte, farmakokinetik verilerin ilaç davranışını tanımlayan ve tahmin eden parametrelere yoğunlaştırılmasını sağlamaktadır.
Tanım
Farmakokinetik modelleme, ilaç konsantrasyonlarının zaman içindeki seyrinin matematiksel temsilidir; eliminasyon yarı ömrü ise terminal faz sırasında plazma konsantrasyonunun (veya vücuttaki ilaç miktarının) yarıya inmesi için gereken süredir ve klerens ile dağılım hacmi arasındaki ilişki t-yarı ömür eşittir 0.693 çarpı Vd bölü klerens şeklinde ifade edilmektedir.
Kapsam
Bu konu, kompartımanlı ve fizyolojik tabanlı farmakokinetik modellemeyi, klerens ve dağılım hacminden yarı ömrün anlamını ve türetilmesini, ayrıca maruziyet ve birikimi tahmin etmek için modellerin kullanımını kapsamaktadır. Nicel ve metodolojik bir konu olarak sunulmakta olup, dozaj önerileri sunmamaktadır.
Temel sorular
- İlaç konsantrasyonunun zaman içindeki seyri matematiksel olarak nasıl tanımlanabilir?
- Yarı ömür, klerens ve dağılım hacminden nasıl türetilmektedir?
- Kompartımanlı modellere kıyasla fizyolojik tabanlı modeller ne zaman uygun olmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Eliminasyon yarı ömrü
- Birinci dereceden (üstel) eliminasyon
- Tek ve çok kompartımanlı modeller
- Terminal eliminasyon fazı
- Birikim ve kararlı duruma ulaşma süresi
- Fizyolojik tabanlı farmakokinetik (PBPK) modeller
- In vitro-in vivo ekstrapolasyon (IVIVE)
- t-yarı ömür = 0.693 x Vd / CL ilişkisi
Temel kuramlar
- Kompartımanlı farmakokinetik modeller
- İlaç dağılımı, birinci dereceden transfer ve eliminasyon ile kinetik olarak homojen bir veya daha fazla kompartımanla temsil edilmekte, bu da yarı ömür ve diğer parametrelerin tahmin edildiği üstel konsantrasyon-zaman eğrileri üretmektedir; bu ampirik çerçeve, farmakokinetik analizin klasik temeli olarak kodifiye edilmiştir.
- Fizyolojik tabanlı farmakokinetik (PBPK) modelleme
- PBPK modelleri, vücudu kan akışıyla birbirine bağlı fizyolojik kompartımanlar olarak temsil etmekte, organ hacimleri, perfüzyon ve in vitro ilaç verileriyle parametrelendirilmekte, böylece dağılımın mekanistik tahmini ve popülasyonlar ile türler arası ekstrapolasyon mümkün olmaktadır.
Mekanizmalar
Eliminasyon birinci dereceden olduğunda, ilaç konsantrasyonu üstel olarak azalmakta ve yarıya inmesi için geçen süre – yarı ömür – başlangıç konsantrasyonundan bağımsız olarak sabit kalmaktadır. Yarı ömür bağımsız bir özellik olmayıp, iki birincil parametrenin bir sonucudur: dağılım hacmi arttıkça uzamakta, klerens arttıkça kısalmaktadır ve t-yarı ömür eşittir 0.693 çarpı Vd bölü klerens formülüne uymaktadır. Kompartıman modelleri, bu parametreleri tahmin etmek için bu tür üstel eğrileri verilere uydururken, fizyolojik tabanlı modeller, organ hacimleri, kan akışları ve metabolizma ile bağlanmanın in vitro ölçümlerinden konsantrasyon-zaman profilini oluşturarak insan verileri mevcut olmadan önce tahmin yapılmasına olanak tanımaktadır (Jones, 2009; Rostami-Hodjegan, 2007). Yarı ömür aynı zamanda bir ilacın nasıl biriktiğini de yönetmektedir: tekrarlanan dozlamada kararlı duruma yaklaşmak için yaklaşık dört ila beş yarı ömür gerekmektedir. Birçok ilaçtaki ampirik parametre aralıkları, bu tür modelleri bilgilendirmekte ve doğrulamaktadır (Obach, 2008).
Klinik önem
Yarı ömür kavramsal olarak bir ilacın ne kadar süre kaldığını, maruziyeti sürdürmek için ne sıklıkla verilmesi gerekebileceğini ve birikim veya atılımın ne kadar sürdüğünü göstermekte, modeller ise bu davranışların tahminini desteklemektedir. Bu giriş, parametreleri ve modelleme yaklaşımlarını referans düzeyinde açıklamakta olup, dozaj programları veya kişiselleştirilmiş tavsiye kaynağı değildir.
Kanıt ve kılavuzlar
Fizyolojik tabanlı farmakokinetik modelleme, ilaç geliştirmede giderek daha fazla kullanılmakta ve yeterince doğrulandığında ilaç-ilaç etkileşimleri ile özel popülasyonlardaki maruziyet tahminlerini desteklemek üzere düzenleyici kurumlar tarafından kabul edilmektedir (Rostami-Hodjegan, 2007; Jones, 2009). Ölçülmüş insan farmakokinetik parametrelerinin derlemeleri, klerens, hacim ve yarı ömür model tahminlerinin değerlendirildiği referans verileri sağlamaktadır (Obach, 2008).
Tarihçe
Kompartımanlı farmakokinetik, yirminci yüzyıl boyunca ilaç konsantrasyon-zaman verilerinin matematiksel tanımı olarak gelişmiş, Gibaldi ve Perrier (1982) ile Rowland ve Tozer'ın metinleri gibi monograflarda kodifiye edilmiştir. 2000'li yıllardan itibaren, fizyolojik tabanlı modelleme ve in vitro-in vivo ekstrapolasyon, preklinik ve in vitro verilerden insan farmakokinetiğini tahmin etmek için ana akım araçlar haline gelmiş, modellemeyi tanımdan prospektif tahmine doğru genişletmiştir (Rostami-Hodjegan, 2007; Jones, 2009).
Öne çıkan isimler
- Milo Gibaldi
- Donald Perrier
- Malcolm Rowland
- Thomas Tozer
- Amin Rostami-Hodjegan
- Geoffrey Tucker
İlgili konular
Temel eserler
- gibaldi-perrier-1982
- rostami-hodjegan-2007
- jones-2009
Sıkça sorulan sorular
- Bir ilacın yarı ömrü nedir?
- Eliminasyon yarı ömrü, bir ilacın plazma konsantrasyonunun terminal eliminasyon fazı sırasında yarıya düşmesi için geçen süredir. Vücudun ilacı ne kadar hızlı attığını yansıtır ve hem klerense hem de dağılım hacmine bağlıdır.
- Kompartımanlı modelleme ile PBPK modellemesi arasındaki fark nedir?
- Kompartımanlı modeller ampiriktir: konsantrasyon-zaman verilerine bir veya daha fazla soyut kompartıman uydururlar. Fizyolojik tabanlı (PBPK) modeller mekanistiktir: kan akışıyla birbirine bağlı gerçek organları temsil ederler ve insan verileri mevcut olmadan önce bile ilaç dağılımını tahmin etmek için fizyolojik ve in vitro verileri kullanırlar.