İlaç Eliminasyonu ve Klerensi
İlaç eliminasyonu, bir ilacın vücuttan geri döndürülemez şekilde uzaklaştırılmasıdır ve metabolizma (başlıca hepatik biyotransformasyon) ile atılım (başlıca renal ve biliyer) yoluyla gerçekleşmektedir. Bunun temel nicel ölçütü klerenstir – birim zamanda ilaçtan etkin bir şekilde temizlenen plazma hacmi. Klerens, dağılım hacmi ile birlikte, iki temel farmakokinetik parametreden biridir ve belirli bir doz hızında elde edilen kararlı durum maruziyetinin birincil belirleyicisidir.
Tanım
Klerens, ilaç eliminasyon hızını plazma konsantrasyonuna bağlayan orantı sabitidir; eşdeğer olarak, birim zamanda ilacın tamamen uzaklaştırıldığı plazma hacmidir ve toplam klerens, her bir elimine edici organ tarafından gerçekleştirilen klerenslerin toplamıdır.
Kapsam
Bu konu, ilaç eliminasyonunun organ ve enzimatik yollarını, klerens kavramını ve toplanabilirliğini, intrinsik klerens ile organ klerensi arasındaki ayrımı ve plazma protein bağlanmasının ve kan akışının etkisini kapsamaktadır. Konu, dozaj rehberliği olarak değil, farmakokinetik ve fizyokimyasal bir konu olarak ele alınmaktadır.
Temel sorular
- Bir ilaç vücuttan hangi yollarla elimine edilmektedir?
- Klerens nasıl tanımlanır ve neden kararlı durum maruziyeti için anahtar parametredir?
- İntrinsik klerens, protein bağlanması ve organ kan akışı, organ klerensini belirlemek için nasıl bir araya gelmektedir?
Anahtar kavramlar
- Toplam (sistemik) klerens
- Hepatik klerens
- Renal klerens
- İntrinsik klerens
- Ekstraksiyon oranı
- Akışla sınırlı (flow-limited) ve kapasiteyle sınırlı (capacity-limited) eliminasyon
- Birinci dereceden ve sıfırıncı dereceden (doyurulabilir) eliminasyon
- Serbest fraksiyon ve mikrozomal bağlanma
Temel kuramlar
- Karaciğer klerensinin iyi karıştırılmış (venöz-denge) modeli
- Hepatik klerens genellikle karaciğer kan akışı, ilacın serbest fraksiyonu ve intrinsik klerensin bir fonksiyonu olarak tanımlanmaktadır; model, yüksek ekstraksiyonlu ilaçların neden akışla sınırlı olduğunu, düşük ekstraksiyonlu ilaçların ise intrinsik klerens ve bağlanma ile sınırlı olduğunu açıklamakta ve in vitro verilerden klerens tahmininin temelini oluşturmaktadır.
Mekanizmalar
Bir ilaç, kimyasal olarak dönüştürüldüğünde (metabolize edildiğinde) veya fiziksel olarak uzaklaştırıldığında (atıldığında) elimine edilmektedir. Karaciğer, birçok ilacı sitokrom P450 ve konjugasyon enzimleri aracılığıyla biyotransformasyona uğratmaktadır; böbrek, ilacı ve metabolitleri filtrasyon, sekresyon ve geri emilim yoluyla atmaktadır; safra ise ek bir yol sağlamaktadır. Her organın katkısı kendi klerensidir ve bunlar toplam klerensi oluşturmak üzere toplanmaktadır. Karaciğer için klerens, kan akışı, serbest ilaç fraksiyonu ve intrinsik metabolik kapasite ile ilişkilendirilebilmektedir: yüksek ekstraksiyonlu ilaçlar esas olarak kan akışı ile sınırlanırken, düşük ekstraksiyonlu ilaçlar protein bağlanmasındaki ve enzim aktivitesindeki değişikliklere duyarlıdır. İn vitro ölçülen görünür intrinsik klerens, in vivo davranışı tahmin etmek için deneydeki spesifik olmayan bağlanma açısından düzeltilmelidir (Austin, 2002). Çoğu ilaç birinci dereceden kinetik ile elimine edilmekle birlikte, doyurulabilir süreçler sıfırıncı dereceden, doza bağımlı eliminasyon üretebilmektedir. Birçok ilaçta, toplam klerens geniş ölçüde değişmekte ve fizyokimyasal ve bağlanma özellikleri ile korelasyon göstermektedir (Obach, 2008).
Klinik önem
Klerens, belirli bir kararlı durum maruziyetini sürdürmek için gereken idame doz hızını kavramsal olarak yöneten parametredir ve klerensteki değişiklikler (örneğin organ fonksiyonu veya ilaç etkileşimleri ile) bu maruziyeti değiştirmektedir. Bu madde, kavramı ve belirleyicilerini referans düzeyinde açıklamakta olup, dozaj veya bireyselleştirilmiş tedavi kararları için bir temel teşkil etmemektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Metabolik stabilite deneylerinden klerensin in vitro-in vivo ekstrapolasyonu, deney bağlanması dikkate alındığında ilaç geliştirmenin standart bir parçasıdır (Austin, 2002). İnsan farmakokinetik parametrelerinin derlemeleri, gözlemlenen klerens değerleri aralığını ve korelasyonlarını belgelemekte, aday karakterizasyonu sırasında beklentileri desteklemektedir (Obach, 2008; Rowland & Tozer, 2011).
Tarihçe
Klerens, yirminci yüzyılda renal fizyolojiden farmakokinetiğe uyarlanmış ve organ kan akışı, bağlanma ve intrinsik metabolik kapasiteyi ilişkilendiren birleştirici bir çerçeveye dönüştürülmüştür; bu durum Gibaldi ve Perrier (1982) gibi metinlerde resmileştirilmiştir. Daha sonraki çalışmalar, deney bağlanması için düzeltmeler de dahil olmak üzere in vitro metabolik verilerden klerensi tahmin etmeye (Austin, 2002) ve geniş ilaç veri kümeleri genelinde klerensi haritalamaya (Obach, 2008) odaklanmıştır.
Öne çıkan isimler
- Malcolm Rowland
- Thomas Tozer
- R. Scott Obach
- Robert Austin
- Milo Gibaldi
İlgili konular
Temel eserler
- gibaldi-perrier-1982
- austin-2002
- obach-2008
Sıkça sorulan sorular
- İlaç klerensi nedir?
- Klerens, birim zamanda bir ilacın tamamen uzaklaştırıldığı plazma hacmidir. Vücudun ilacı elimine etmedeki genel etkinliğini özetlemekte ve dağılım hacmi ile birlikte ilacın yarı ömrünü belirlemektedir.
- İntrinsik klerens ile organ klerensi arasındaki fark nedir?
- İntrinsik klerens, kan akışı ve bağlanma sınırlamaları olmaksızın bir organın enzimlerinin doğal metabolik kapasitesini yansıtmaktadır. Organ klerensi ise, organa olan kan akışının ve ilacın serbest fraksiyonunun da eliminasyonu kısıtladığı vücutta fiilen elde edilen klerenstir.