สารต้านวิตามินเค

สารต้านวิตามินเค (VKAs) ซึ่งมีวาร์ฟารินเป็นต้นแบบ เป็นยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานที่ยับยั้งการรีไซเคิลของวิตามินเค จึงลดการสังเคราะห์ปัจจัยการแข็งตัวของเลือดที่ทำงานได้ในตับ ผลของยาจะค่อยๆ เกิดขึ้น มีความแตกต่างกันอย่างมากในแต่ละบุคคล และต้องมีการติดตามผลทางห้องปฏิบัติการ ทำให้เป็นตัวอย่างคลาสสิกของยาที่มีดัชนีการรักษาแคบ

Definition

สารต้านวิตามินเคเป็นยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานที่ยับยั้งเอนไซม์วิตามินเคอีพอกไซด์รีดักเตส ซึ่งขัดขวางกระบวนการแกมมา-คาร์บอกซิเลชันที่จำเป็นต่อการสร้างปัจจัยการแข็งตัวของเลือดที่ขึ้นกับวิตามินเคที่ทำงานได้ (II, VII, IX, และ X) และโปรตีนต้านการแข็งตัวของเลือด C และ S

Scope

บทความนี้ครอบคลุมถึงวิธีการที่สารต้านวิตามินเคยับยั้งวงจรวิตามินเคอีพอกไซด์รีดักเตส การลดลงของปัจจัยการแข็งตัวของเลือดที่ขึ้นกับวิตามินเคที่เกิดขึ้น เหตุผลในการติดตามค่า INR และปัจจัยทางพันธุกรรมและอาหารที่เป็นสาเหตุของความแตกต่างในการตอบสนองต่อยา บทความนี้เป็นคำอธิบายอ้างอิงของกลุ่มยาและไม่ได้ให้คำแนะนำเกี่ยวกับการให้ยาหรือการรักษา

Core questions

• การยับยั้งการรีไซเคิลวิตามินเคช่วยลดการสังเคราะห์ปัจจัยการแข็งตัวของเลือดที่ทำงานได้อย่างไร?
• เหตุใดผลต้านการแข็งตัวของเลือดของสารต้านวิตามินเคจึงออกฤทธิ์ช้าและหมดฤทธิ์ช้า แทนที่จะออกฤทธิ์ทันที?
• เหตุใดจึงใช้ค่า International Normalised Ratio (INR) ในการติดตามการรักษา และค่านี้ทำให้เป็นมาตรฐานอะไร?
• ปัจจัยทางพันธุกรรมและอาหารใดบ้างที่อธิบายความแตกต่างอย่างมากในความต้องการขนาดยาในแต่ละบุคคล?

Key concepts

• การยับยั้งวิตามินเคอีพอกไซด์รีดักเตส (VKORC1)
• ปัจจัยการแข็งตัวของเลือดที่ขึ้นกับวิตามินเค (II, VII, IX, X)
• แกมมา-คาร์บอกซิเลชันของหมู่กลูตาเมต
• โปรตีน C และ S และภาวะเลือดแข็งตัวง่ายชั่วคราว
• International Normalised Ratio (INR) และเวลาโปรทรอมบิน
• เภสัชพันธุกรรมของ CYP2C9 และ VKORC1
• วิตามินเคและปฏิกิริยาระหว่างอาหาร

Mechanisms

สารต้านวิตามินเคยับยั้งเอนไซม์วิตามินเคอีพอกไซด์รีดักเตส ซึ่งทำหน้าที่สร้างวิตามินเคที่ลดรูปกลับคืนมาจากวิตามินเคอีพอกไซด์ที่ถูกออกซิไดซ์ วิตามินเคที่ลดรูปเป็นโคแฟกเตอร์สำหรับการแกมมา-คาร์บอกซิเลชันของหมู่กลูตาเมตบนปัจจัยการแข็งตัวของเลือด II, VII, IX, และ X ซึ่งเป็นการปรับเปลี่ยนที่จำเป็นเพื่อให้ปัจจัยเหล่านี้สามารถจับกับแคลเซียมและรวมตัวกันบนพื้นผิวฟอสโฟลิพิด การลดปริมาณวิตามินเคที่ลดรูปในร่างกาย ยาเหล่านี้จะลดปริมาณปัจจัยการแข็งตัวของเลือดที่ทำงานได้ที่ผลิตขึ้น เนื่องจากปัจจัยที่หมุนเวียนอยู่ในกระแสเลือดต้องถูกกำจัดออกไปก่อนที่ผลของยาจะปรากฏขึ้น การต้านการแข็งตัวของเลือดจึงใช้เวลาหลายวันในการออกฤทธิ์ ตรรกะเดียวกันนี้ใช้กับการกลับฤทธิ์ของยาด้วย โปรตีนต้านการแข็งตัวของเลือด C และ S ก็ขึ้นกับวิตามินเคเช่นกัน และจะลดลงก่อน ซึ่งอาจทำให้เกิดผลโปรโคแอกกูแลนต์ชั่วคราวในช่วงต้นของการรักษา Hirsh และคณะได้อธิบายว่า INR ทำให้การตอบสนองของเวลาโปรทรอมบินเป็นมาตรฐานในห้องปฏิบัติการต่างๆ และ Rieder และคณะได้แสดงให้เห็นว่าฮาโพลไทป์ของ VKORC1 ร่วมกับการเมแทบอลิซึมของ CYP2C9 มีส่วนสำคัญต่อความแปรปรวนระหว่างบุคคลในความต้องการขนาดยา

Clinical relevance

เป็นเวลาหลายทศวรรษที่สารต้านวิตามินเคเป็นยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานหลักสำหรับการป้องกันโรคหลอดเลือดสมองในภาวะหัวใจห้องบนสั่นพลิ้วและภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ และเอกสารแนวทางของ ACCP ได้บันทึกการใช้และการติดตามผล บทความนี้อธิบายเภสัชวิทยาและเหตุผลที่ต้องมีการติดตามผล; เป็นการให้ความรู้เชิงอ้างอิงและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการให้ยาหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

วาร์ฟารินและคูมารินที่เกี่ยวข้องเป็นหนึ่งในยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดรับประทานที่ใช้กันอย่างแพร่หลายทั่วโลก ดัชนีการรักษาที่แคบ ปฏิกิริยาระหว่างยาและอาหารจำนวนมาก และความแปรปรวนทางเภสัชพันธุกรรม ทำให้การมีเลือดออกและการควบคุมการแข็งตัวของเลือดที่ไม่เสถียรเป็นข้อกังวลที่สำคัญในทางปฏิบัติ ซึ่งเป็นประเด็นที่กระตุ้นให้เกิดการพัฒนายาชนิดรับประทานทางเลือก

History

ยาต้านการแข็งตัวของเลือดกลุ่มคูมารินมีต้นกำเนิดมาจากการสืบสวนโรคเลือดออกในวัวที่เกิดจากหญ้าหวานโคลเวอร์ที่เสีย ซึ่งเป็นงานวิจัยที่นำโดย Karl Paul Link ในช่วงทศวรรษ 1930 และ 1940 ที่แยกสารไดคูมารอลและนำไปสู่วาร์ฟาริน ซึ่งถูกใช้ครั้งแรกเป็นยาฆ่าหนูและต่อมาเป็นยาต้านการแข็งตัวของเลือดในมนุษย์ การนำ INR มาใช้ในทศวรรษ 1980 ทำให้การติดตามผลเป็นมาตรฐานในห้องปฏิบัติการต่างๆ และการศึกษาทางเภสัชพันธุกรรมในทศวรรษ 2000 รวมถึงงานวิจัย VKORC1 ของ Rieder และคณะ ได้ชี้แจงพื้นฐานทางพันธุกรรมของความแปรปรวนของขนาดยา

Debates

การให้ยาตามเภสัชพันธุกรรมช่วยปรับปรุงการรักษาด้วยสารต้านวิตามินเคหรือไม่?

ความแปรปรวนของ VKORC1 และ CYP2C9 อธิบายส่วนสำคัญของความแปรปรวนของขนาดยา แต่การตรวจยีนผู้ป่วยเป็นประจำเพื่อเป็นแนวทางในการให้ยาเริ่มต้นจะช่วยปรับปรุงผลลัพธ์ได้ดีกว่าอัลกอริทึมทางคลินิกมาตรฐานหรือไม่นั้นยังคงเป็นที่ถกเถียงกันในวรรณกรรมงานวิจัย

Key figures

• Karl Paul Link
• Jack Hirsh
• Mark Rieder
• Allan Rettie

Seminal works

• hirsh-2001-oral
• rieder-2005

Frequently asked questions

เหตุใดวาร์ฟารินจึงใช้เวลาหลายวันในการออกฤทธิ์?

ยาจะยับยั้งการสังเคราะห์ปัจจัยการแข็งตัวของเลือดที่ทำงานได้ใหม่ แต่ไม่ได้กำจัดปัจจัยที่หมุนเวียนอยู่แล้ว ดังนั้นผลต้านการแข็งตัวของเลือดจะปรากฏขึ้นเมื่อปัจจัยที่มีอยู่ถูกกำจัดออกไปตามการหมุนเวียนปกติ ซึ่งเป็นกระบวนการที่ใช้เวลาหลายวัน

เหตุใดการรักษาด้วยวาร์ฟารินจึงต้องมีการติดตามค่า INR?

การตอบสนองต่อยาแตกต่างกันอย่างมากตามพันธุกรรม อาหาร และปฏิกิริยาระหว่างยา และช่วงการรักษาของยานั้นแคบ ดังนั้นจึงใช้ค่า International Normalised Ratio เพื่อทำให้การวัดเวลาโปรทรอมบินเป็นมาตรฐานและรักษาระดับการต้านการแข็งตัวของเลือดให้อยู่ในช่วงที่ต้องการ