ภาวะลิ่มเลือดอุดตันง่าย และภาวะเลือดแข็งตัวง่ายที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม

ภาวะลิ่มเลือดอุดตันง่าย (Thrombophilia) คือแนวโน้มที่มักถ่ายทอดทางพันธุกรรมไปสู่การก่อตัวของลิ่มเลือดที่ไม่เหมาะสม ซึ่งเกิดขึ้นเมื่อกลไกยับยั้งการแข็งตัวของเลือดตามธรรมชาติอ่อนแอลง หรือเมื่อกิจกรรมที่ส่งเสริมการแข็งตัวของเลือดเพิ่มขึ้น หัวข้อนี้จะอธิบายถึงภาวะเลือดแข็งตัวง่ายที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่สำคัญ ซึ่งรวมถึงแฟกเตอร์ V ไลเดน (factor V Leiden), ความแปรผันของโปรทรอมบิน G20210A (prothrombin G20210A variant), และภาวะขาดแอนติทรอมบิน (antithrombin), โปรตีน C (protein C), และโปรตีน S (protein S) ตลอดจนแนวทางการตรวจทางห้องปฏิบัติการที่ใช้ในการจำแนกลักษณะของภาวะเหล่านี้

Definition

ภาวะลิ่มเลือดอุดตันง่าย (Thrombophilia) คือภาวะที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมหรือภาวะที่เกิดขึ้นภายหลังซึ่งมีแนวโน้มที่จะเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ (และบางครั้งในหลอดเลือดแดง) ซึ่งเกิดจากความไม่สมดุลที่ส่งเสริมการแข็งตัวของเลือด โดยทั่วไปเกิดจากการลดลงของกิจกรรมของสารต้านการแข็งตัวของเลือดตามธรรมชาติ หรือความแปรผันของสารส่งเสริมการแข็งตัวของเลือดที่เพิ่มขึ้น (gain-of-function procoagulant variants)

Scope

เนื้อหาครอบคลุมกลไกที่การสูญเสียการควบคุมการแข็งตัวของเลือดทำให้เกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ (venous thrombosis) ข้อบกพร่องที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่สำคัญ และการทดสอบทางห้องปฏิบัติการและพันธุกรรมที่ใช้ในการระบุภาวะเหล่านี้ โดยอยู่ภายใต้ความเข้าใจที่กว้างขึ้นว่าภาวะลิ่มเลือดอุดตันมักเกิดจากหลายปัจจัย นี่คือภาพรวมสำหรับการอ้างอิงและรูปแบบทางห้องปฏิบัติการ ข้อบ่งชี้ในการทดสอบ การให้ยาต้านการแข็งตัวของเลือด และการตัดสินใจในการจัดการอยู่นอกเหนือขอบเขตนี้และต้องอาศัยวิจารณญาณของผู้เชี่ยวชาญ

Core questions

• สารต้านการแข็งตัวของเลือดตามธรรมชาติยับยั้งการแพร่กระจายของลิ่มเลือดได้อย่างไร และจะเกิดอะไรขึ้นเมื่อสารเหล่านี้ทำงานล้มเหลว?
• ข้อบกพร่องที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่สำคัญที่ทำให้เกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันง่ายมีอะไรบ้าง และพบบ่อยแค่ไหน?
• ภาวะดื้อต่อโปรตีน C ที่ถูกกระตุ้นเชื่อมโยงแฟกเตอร์ V ไลเดนกับความเสี่ยงต่อภาวะลิ่มเลือดอุดตันได้อย่างไร?
• เหตุใดภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำจึงเข้าใจได้ดีที่สุดว่าเป็นผลลัพธ์จากหลายปัจจัย ทั้งจากพันธุกรรมและสิ่งแวดล้อม?

Key concepts

• สารต้านการแข็งตัวของเลือดตามธรรมชาติ: แอนติทรอมบิน, โปรตีน C, โปรตีน S
• แฟกเตอร์ V ไลเดน และภาวะดื้อต่อโปรตีน C ที่ถูกกระตุ้น
• ความแปรผันของโปรทรอมบิน G20210A
• ข้อบกพร่องแบบสูญเสียการทำงาน เทียบกับ ข้อบกพร่องแบบเพิ่มการทำงาน
• ความเสี่ยงต่อภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ
• สาเหตุจากหลายปัจจัย ทั้งจากพันธุกรรมและสิ่งแวดล้อม
• ภาวะลิ่มเลือดอุดตันง่ายที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม เทียบกับ ภาวะที่เกิดขึ้นภายหลัง

Key theories

แบบจำลองหลายสาเหตุ (พันธุกรรม-สิ่งแวดล้อม) ของภาวะลิ่มเลือดอุดตัน

ภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำมักเกิดจากการทำงานร่วมกันของแนวโน้มที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมกับปัจจัยเสี่ยงที่เกิดขึ้นภายหลังและชั่วคราว มากกว่าที่จะเป็นสาเหตุเดียว ซึ่งเป็นกรอบความคิดที่อธิบายว่าเหตุใดผู้ที่มียีนแปรผันที่ทำให้เกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันง่ายจำนวนมากจึงไม่เคยเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตัน

Mechanisms

การแข็งตัวของเลือดโดยปกติจะถูกยับยั้งโดยระบบต้านการแข็งตัวของเลือดตามธรรมชาติ: แอนติทรอมบิน (antithrombin) ยับยั้งทรอมบิน (thrombin) และโปรตีเอส (proteases) อื่นๆ และวิถีโปรตีน C (protein C pathway) ซึ่งมีโคแฟกเตอร์คือโปรตีน S (protein S) จะยับยั้งแฟกเตอร์ V และ VIII ที่ถูกกระตุ้น ภาวะขาดแอนติทรอมบิน โปรตีน C หรือโปรตีน S ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมเป็นข้อบกพร่องแบบสูญเสียการทำงาน (loss-of-function defects) ที่ทำให้กลไกยับยั้งเหล่านี้อ่อนแอลง ภาวะลิ่มเลือดอุดตันง่ายที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่พบบ่อยที่สุดคือความแปรผันแบบเพิ่มการทำงาน (gain-of-function variants): แฟกเตอร์ V ไลเดน (factor V Leiden) ทำให้แฟกเตอร์ V ที่ถูกกระตุ้นทนทานต่อการถูกตัดโดยโปรตีน C ที่ถูกกระตุ้น (ภาวะดื้อต่อโปรตีน C ที่ถูกกระตุ้น) และความแปรผันของโปรทรอมบิน G20210A (prothrombin G20210A variant) จะเพิ่มระดับโปรทรอมบิน แต่ละภาวะจะเปลี่ยนสมดุลการห้ามเลือดไปสู่การสร้างทรอมบินและการก่อตัวของลิ่มเลือด โดยส่วนใหญ่ในระบบหลอดเลือดดำ เนื่องจากข้อบกพร่องเพียงอย่างเดียวมักจะมีความเสี่ยงสัมบูรณ์เพียงเล็กน้อยเท่านั้น ภาวะลิ่มเลือดอุดตันจึงมักเกิดขึ้นเมื่อแนวโน้มดังกล่าวรวมกับปัจจัยกระตุ้นที่เกิดขึ้นภายหลัง เช่น การไม่เคลื่อนไหว การผ่าตัด หรือการตั้งครรภ์

Clinical relevance

การทดสอบภาวะลิ่มเลือดอุดตันง่ายและการตีความผลเป็นส่วนหนึ่งของโลหิตวิทยาทางพยาธิวิทยา เนื่องจากช่วยจำแนกลักษณะแนวโน้มการเกิดลิ่มเลือด แต่ผลบวกเพียงอย่างเดียวไม่ได้กำหนดผลลัพธ์หรือการรักษา บทความนี้อธิบายถึงชีววิทยาและประเภททางห้องปฏิบัติการเพื่อเป็นข้อมูลอ้างอิง โดยไม่ได้ให้คำแนะนำเกี่ยวกับผู้ที่ควรได้รับการทดสอบ การให้ยาต้านการแข็งตัวของเลือด หรือระยะเวลาของการรักษา ซึ่งทั้งหมดนี้ต้องอาศัยการประเมินโดยผู้เชี่ยวชาญเฉพาะบุคคล

Epidemiology

แฟกเตอร์ V ไลเดน (Factor V Leiden) เป็นภาวะลิ่มเลือดอุดตันง่ายที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่พบบ่อยที่สุดในประชากรเชื้อสายยุโรป และพบได้บ่อยกว่าความแปรผันของโปรทรอมบิน G20210A (prothrombin G20210A variant) ในขณะที่ภาวะขาดแอนติทรอมบิน โปรตีน C และโปรตีน S นั้นแต่ละภาวะพบได้น้อยกว่า แต่มีแนวโน้มที่จะมีความเสี่ยงสัมพัทธ์สูงกว่า ผลทางคลินิกของความแปรผันเหล่านี้ต่อภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำซ้ำๆ โดยทั่วไปมีเพียงเล็กน้อยเมื่อเทียบกับปัจจัยเสี่ยงทางคลินิกที่สำคัญ

History

ภาวะขาดสารต้านการแข็งตัวของเลือดตามธรรมชาติ (แอนติทรอมบิน, ตามด้วยโปรตีน C และโปรตีน S) ถูกระบุในช่วงทศวรรษ 1960 ถึง 1980 ว่าเป็นสาเหตุของภาวะลิ่มเลือดอุดตันในครอบครัว สาขาวิชานี้ได้รับการเปลี่ยนแปลงในปี 1993-1994 เมื่อมีการอธิบายภาวะดื้อต่อโปรตีน C ที่ถูกกระตุ้น และถูกติดตามโดย Bertina และคณะไปยังการกลายพันธุ์แบบจุดเดียวในแฟกเตอร์ V (แฟกเตอร์ V ไลเดน) ตามมาด้วยความแปรผันของโปรทรอมบิน G20210A ในไม่ช้า ซึ่งทำให้ภาวะลิ่มเลือดอุดตันง่ายเป็นลักษณะที่พบบ่อยและมักเกิดจากหลายปัจจัย

Debates

ภาวะลิ่มเลือดอุดตันง่ายที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมส่งผลต่อความเสี่ยงของการเกิดซ้ำมากน้อยเพียงใด?

ข้อมูลจากการศึกษาแบบโคฮอร์ทเชิงพยากรณ์บ่งชี้ว่าภาวะลิ่มเลือดอุดตันง่ายที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่พบบ่อยมีส่วนทำให้เกิดความเสี่ยงต่อภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำซ้ำน้อยกว่าปัจจัยทางคลินิกที่สำคัญ ซึ่งทำให้ความกระตือรือร้นในการตรวจหาภาวะลิ่มเลือดอุดตันง่ายเป็นประจำลดลง

Key figures

• Björn Dahlbäck
• Rogier Bertina
• Frits Rosendaal
• Trevor Baglin

Seminal works

• bertina-1994
• dahlback-2008
• baglin-2003

Frequently asked questions

แฟกเตอร์ V ไลเดน (Factor V Leiden) คืออะไร?

แฟกเตอร์ V ไลเดน เป็นความแปรผันที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่พบบ่อยของแฟกเตอร์ V ในการแข็งตัวของเลือด ซึ่งทนทานต่อการยับยั้งโดยโปรตีน C ที่ถูกกระตุ้น ซึ่งเป็นปรากฏการณ์ที่เรียกว่าภาวะดื้อต่อโปรตีน C ที่ถูกกระตุ้น สิ่งนี้จะเปลี่ยนสมดุลการห้ามเลือดไปสู่การแข็งตัวของเลือด และเป็นภาวะลิ่มเลือดอุดตันง่ายที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่พบบ่อยที่สุดในผู้ที่มีเชื้อสายยุโรป

การมีภาวะลิ่มเลือดอุดตันง่ายหมายความว่าจะต้องเกิดลิ่มเลือดอย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้หรือไม่?

ไม่ ผู้ที่มียีนแปรผันที่ทำให้เกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันง่ายที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมจำนวนมากไม่เคยเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตัน ภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำมักเกิดจากหลายปัจจัย โดยเกิดขึ้นเมื่อแนวโน้มดังกล่าวรวมกับปัจจัยกระตุ้นที่เกิดขึ้นภายหลัง เช่น การผ่าตัด การไม่เคลื่อนไหว หรือการตั้งครรภ์