การประเมินการกลายพันธุ์แบบโซมาติกเทียบกับแบบเจิร์มไลน์

การประเมินแบบโซมาติกเทียบกับแบบเจิร์มไลน์คืองานที่ต้องตัดสินใจว่าการกลายพันธุ์นั้นถูกถ่ายทอดทางพันธุกรรมและมีอยู่ในทุกเซลล์ (เจิร์มไลน์) หรือเกิดขึ้นในระหว่างชีวิตและจำกัดอยู่เฉพาะในเนื้อเยื่อ เช่น เนื้องอก (โซมาติก) ความแตกต่างนี้เป็นตัวกำหนดว่าการกลายพันธุ์จะถูกตีความอย่างไร กรอบการจำแนกประเภทใดที่นำมาใช้ และมีความหมายอย่างไรต่อญาติ ดังนั้นจึงเป็นขั้นตอนพื้นฐานในการตีความระดับโมเลกุล

Definition

การประเมินการกลายพันธุ์แบบโซมาติกเทียบกับแบบเจิร์มไลน์คือการพิจารณาว่าการกลายพันธุ์ที่ตรวจพบนั้นเป็นแบบถ่ายทอดทางพันธุกรรมและเป็นส่วนประกอบของร่างกาย (เจิร์มไลน์) หรือเกิดขึ้นในเนื้อเยื่อโซมาติก (โซมาติก) โดยทั่วไปจะใช้การเปรียบเทียบตัวอย่างเนื้องอกและตัวอย่างปกติ และสัดส่วนอัลลีลของการกลายพันธุ์ เพื่อนำกรอบการตีความที่ถูกต้องมาใช้

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมความแตกต่างทางชีววิทยาของการแปรผันแบบโซมาติกและเจิร์มไลน์ แนวทางในห้องปฏิบัติการที่ใช้ในการแยกแยะความแตกต่าง เป้าหมายการตีความที่แตกต่างกันระหว่างสองกรณี และความหมายของการค้นพบเจิร์มไลน์โดยบังเอิญหรือรองที่พบระหว่างการทดสอบเนื้องอก นี่คือหัวข้ออ้างอิงทางระเบียบวิธีวิจัย ไม่ใช่แนวทางทางคลินิก

Core questions

• ความแตกต่างทางชีววิทยาระหว่างการกลายพันธุ์แบบโซมาติกและเจิร์มไลน์คืออะไร?
• แหล่งกำเนิดของการกลายพันธุ์ถูกกำหนดในห้องปฏิบัติการได้อย่างไร?
• เหตุใดเป้าหมายการตีความแบบโซมาติกและเจิร์มไลน์จึงแตกต่างกัน?
• จะจัดการกับผลการค้นพบเจิร์มไลน์ที่ไม่คาดคิดระหว่างการทดสอบเนื้องอกได้อย่างไร?

Key concepts

• การกลายพันธุ์แบบเจิร์มไลน์ (ส่วนประกอบของร่างกาย)
• การกลายพันธุ์แบบโซมาติก (ที่เกิดขึ้นภายหลัง)
• การทดสอบแบบจับคู่เนื้องอก-ปกติ
• สัดส่วนอัลลีลของการกลายพันธุ์
• ความสามารถในการดำเนินการทางคลินิก (โซมาติก)
• ความเสี่ยงที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม (เจิร์มไลน์)
• ผลการค้นพบเจิร์มไลน์โดยบังเอิญ

Mechanisms

การกลายพันธุ์แบบเจิร์มไลน์มีอยู่ในเซลล์เกือบทั้งหมดและถูกถ่ายทอดทางพันธุกรรม ดังนั้นจึงปรากฏที่สัดส่วนอัลลีลแบบเฮเทอโรไซกัสหรือโฮโมไซกัสในเนื้อเยื่อใดๆ และมีความหมายต่อญาติทางสายเลือด การกลายพันธุ์แบบโซมาติกเกิดขึ้นหลังการปฏิสนธิภายในสายเซลล์ที่จำเพาะเจาะจง — โดยเฉพาะอย่างยิ่งในโรคมะเร็ง — และโดยทั่วไปจะจำกัดอยู่เฉพาะในเนื้อเยื่อที่ได้รับผลกระทบที่สัดส่วนอัลลีลของการกลายพันธุ์ซึ่งสะท้อนถึงปริมาณเนื้องอกและโครงสร้างโคลน (Vogelstein et al., 2013) วิธีที่ตรงที่สุดในการกำหนดแหล่งกำเนิดคือการทดสอบแบบจับคู่เนื้องอก-ปกติ โดยเปรียบเทียบเนื้องอกกับตัวอย่างที่เป็นส่วนประกอบของร่างกาย สัดส่วนอัลลีลและฐานข้อมูลประชากรให้สัญญาณสนับสนุนเมื่อไม่มีตัวอย่างปกติที่จับคู่กัน การตั้งค่าทั้งสองใช้กรอบการทำงานที่แตกต่างกันโดยมีเป้าหมายที่แตกต่างกัน: กรอบการทำงานเจิร์มไลน์ของ ACMG/AMP ถามว่าการกลายพันธุ์ทำให้เกิดโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมหรือไม่ (Richards et al., 2015) ในขณะที่กรอบการทำงาน AMP/ASCO/CAP จัดอันดับการกลายพันธุ์แบบโซมาติกตามความสามารถในการดำเนินการทางคลินิก เช่น ความเกี่ยวข้องในการรักษา (Li et al., 2017) ชุดข้อมูลการจัดลำดับส่วนประกอบของร่างกายขนาดใหญ่ช่วยสร้างความเข้าใจว่าการกลายพันธุ์ใดเป็นพื้นหลังเจิร์มไลน์ที่พบบ่อย (Dewey et al., 2016)

Clinical relevance

ไม่ว่าการกลายพันธุ์จะเป็นแบบโซมาติกหรือเจิร์มไลน์จะเป็นตัวกำหนดความหมายสำหรับผู้ป่วย และสำหรับการกลายพันธุ์แบบเจิร์มไลน์ จะมีความหมายสำหรับญาติ และเป็นตัวกำหนดวิธีการรายงานผลการค้นพบ — รวมถึงการจัดการผลการค้นพบเจิร์มไลน์ที่พบโดยบังเอิญระหว่างการทดสอบเนื้องอก เนื้อหานี้อธิบายตรรกะการประเมินและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยรายบุคคล การให้คำปรึกษาความเสี่ยง หรือการรักษา

Evidence & guidelines

การตีความเจิร์มไลน์เป็นไปตามแนวทาง ACMG/AMP (Richards et al., 2015) และการตีความโซมาติกเป็นไปตามแนวทาง AMP/ASCO/CAP (Li et al., 2017) ซึ่งร่วมกันกำหนดกรอบการทำงานทั้งสองที่การเลือกที่ถูกต้องขึ้นอยู่กับการประเมินแหล่งกำเนิดของการกลายพันธุ์ ชุดข้อมูลเอ็กโซมของประชากรบ่งชี้ถึงพื้นหลังของการแปรผันที่เป็นส่วนประกอบของร่างกาย (Dewey et al., 2016)

History

แหล่งกำเนิดโซมาติกของการกลายพันธุ์ของมะเร็งได้รับการยืนยันผ่านทศวรรษของการศึกษาพันธุกรรมเนื้องอกและได้รับการรวบรวมโดยการจัดลำดับเนื้องอกระดับจีโนม (Vogelstein et al., 2013) เมื่อการทำโปรไฟล์เนื้องอกเข้าสู่การดูแลตามปกติ ความจำเป็นในการแยกผลการค้นพบโซมาติกออกจากเจิร์มไลน์ — และการจัดการผลลัพธ์เจิร์มไลน์โดยบังเอิญ — ได้ผลักดันมาตรฐานการรายงานเฉพาะ ซึ่งได้รับการกำหนดอย่างเป็นทางการสำหรับมะเร็งในแนวทาง AMP/ASCO/CAP ปี 2017 (Li et al., 2017)

Debates

ควรจัดการกับผลการค้นพบเจิร์มไลน์โดยบังเอิญที่พบระหว่างการทดสอบเนื้องอกอย่างไร?

การทดสอบเฉพาะเนื้องอกหรือการทดสอบแบบจับคู่อาจเผยให้เห็นการกลายพันธุ์ที่เป็นเจิร์มไลน์และมีความสำคัญทางคลินิกต่อผู้ป่วยและญาติ การยืนยัน การรายงาน และการส่งต่อผลการค้นพบดังกล่าวเมื่อใดและอย่างไรเป็นคำถามด้านการรายงานและจริยธรรมที่กำลังดำเนินอยู่

Seminal works

• vogelstein-2013
• li-2017

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างการกลายพันธุ์แบบโซมาติกและการกลายพันธุ์แบบเจิร์มไลน์คืออะไร?

การกลายพันธุ์แบบเจิร์มไลน์ถูกถ่ายทอดทางพันธุกรรมและมีอยู่ในเซลล์ทั้งหมดของบุคคล ซึ่งมีความหมายต่อญาติ ส่วนการกลายพันธุ์แบบโซมาติกเกิดขึ้นในระหว่างชีวิตและจำกัดอยู่เฉพาะในเนื้อเยื่อบางชนิด เช่น เนื้องอก

ห้องปฏิบัติการจะบอกได้อย่างไรว่าการกลายพันธุ์เป็นแบบโซมาติกหรือเจิร์มไลน์?

วิธีที่ตรงที่สุดคือการทดสอบแบบจับคู่เนื้องอก-ปกติ โดยเปรียบเทียบเนื้องอกกับตัวอย่างที่เป็นส่วนประกอบของร่างกาย สัดส่วนอัลลีลของการกลายพันธุ์และฐานข้อมูลประชากรให้หลักฐานสนับสนุนเมื่อไม่มีตัวอย่างปกติที่จับคู่กัน