การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมของไมโทคอนเดรีย

การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมของไมโทคอนเดรียคือการเปลี่ยนแปลงในลำดับของจีโนมไมโทคอนเดรีย ซึ่งมีตั้งแต่การแทนที่เบสเดี่ยวไปจนถึงการขาดหายไปและการจัดเรียงใหม่ขนาดใหญ่ เนื่องจาก mtDNA เข้ารหัสองค์ประกอบหลักของสายใยการหายใจที่ผลิตพลังงาน การกลายพันธุ์ดังกล่าวอาจทำให้การออกซิเดทีฟฟอสโฟรีเลชันบกพร่อง และเมื่อมีอยู่เหนือระดับเกณฑ์ อาจทำให้เกิดโรคที่ส่งผลกระทบต่อเนื้อเยื่อที่ต้องการพลังงานสูง

Definition

การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมของไมโทคอนเดรียคือการเปลี่ยนแปลงลำดับของ DNA ไมโทคอนเดรียที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมหรือเกิดขึ้นภายหลัง ซึ่งรวมถึงการกลายพันธุ์แบบจุดและการขาดหายไปขนาดใหญ่ ที่สามารถรบกวนการทำงานของการเข้ารหัสหรือการควบคุมของจีโนม และทำให้การเผาผลาญพลังงานของไมโทคอนเดรียบกพร่องได้

Scope

หัวข้อนี้สำรวจชนิดของความแปรผันที่พบใน mtDNA, การกลายพันธุ์แบบจุดในยีนที่เข้ารหัสโปรตีน, tRNA และ rRNA รวมถึงการขาดหายไปขนาดใหญ่แบบเดี่ยวหรือหลายส่วน พร้อมทั้งพิจารณาว่าเป็นการถ่ายทอดทางพันธุกรรมหรือเกิดขึ้นภายหลัง (somatic) นอกจากนี้ยังอธิบายว่าชนิดของการกลายพันธุ์ ตำแหน่ง และระดับเฮเทอโรพลาสมีมีผลต่อผลลัพธ์อย่างไร กลุ่มอาการทางคลินิกโดยละเอียดจะครอบคลุมในหัวข้อพันธุศาสตร์คลินิก ส่วนหัวข้อนี้จะเน้นที่ระดับชีววิทยาของการกลายพันธุ์

Core questions

• การกลายพันธุ์ชนิดใดบ้างที่เกิดขึ้นใน DNA ไมโทคอนเดรีย?
• การกลายพันธุ์แบบจุดแตกต่างจากการขาดหายไปขนาดใหญ่ในด้านผลกระทบอย่างไร?
• เหตุใดการกลายพันธุ์ของยีน tRNA จึงก่อกวนเป็นพิเศษ?
• การกลายพันธุ์ของ mtDNA ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแตกต่างจากการกลายพันธุ์แบบโซมาติกอย่างไร?
• ชนิด ตำแหน่ง และเฮเทอโรพลาสมีของการกลายพันธุ์ร่วมกันกำหนดผลลัพธ์ได้อย่างไร?

Key concepts

• การกลายพันธุ์แบบจุดในยีนที่เข้ารหัสโปรตีน
• การกลายพันธุ์ของยีน tRNA และ rRNA ที่ส่งผลต่อการแปลรหัสของไมโทคอนเดรีย
• การขาดหายไปขนาดใหญ่แบบเดี่ยวและหลายส่วน
• การกลายพันธุ์ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม (germline) เทียบกับการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นภายหลัง (acquired) (somatic)
• การขึ้นอยู่ของผลกระทบต่อเฮเทอโรพลาสมีและระดับเกณฑ์
• อัตราการกลายพันธุ์ที่สูงกว่าของ mtDNA เมื่อเทียบกับ DNA ในนิวเคลียส
• การสะสมของการกลายพันธุ์ของ mtDNA แบบโซมาติกตามอายุ

Mechanisms

การกลายพันธุ์ส่งผลกระทบต่อ mtDNA ในสองลักษณะหลัก การกลายพันธุ์แบบจุดอาจเกิดขึ้นในยีนที่เข้ารหัสโปรตีน 1 ใน 13 ยีน ซึ่งเปลี่ยนแปลงหน่วยย่อยของสายใยการหายใจ หรือในยีน tRNA หรือ rRNA ซึ่งจะทำให้กลไกการสังเคราะห์โปรตีนของออร์แกเนลล์บกพร่อง และอาจส่งผลกระทบต่อโปรตีนหลายชนิดพร้อมกัน การระบุการกลายพันธุ์แบบจุดที่เกี่ยวข้องกับโรคจอประสาทตาเสื่อมจากกรรมพันธุ์ของเลเบอร์ (Leber hereditary optic neuropathy) โดย Wallace และคณะในปี 1988 ถือเป็นการกลายพันธุ์แบบจุดใน mtDNA ที่ก่อให้เกิดโรคครั้งแรกที่ได้รับการอธิบาย การขาดหายไปขนาดใหญ่จะกำจัดกลุ่มยีนที่ต่อเนื่องกัน Holt และคณะเป็นกลุ่มแรกที่รายงานการขาดหายไปของ mtDNA ในกล้ามเนื้อในภาวะกล้ามเนื้ออ่อนแรงจากไมโทคอนเดรีย (mitochondrial myopathy) ในปี 1988 การที่การกลายพันธุ์จะก่อให้เกิดโรคหรือไม่นั้นขึ้นอยู่กับชนิดและตำแหน่งของการกลายพันธุ์ และที่สำคัญคือระดับเฮเทอโรพลาสมี เนื่องจากความบกพร่องมักจะปรากฏขึ้นเมื่อเกินระดับเกณฑ์เท่านั้น การกลายพันธุ์บางชนิดถูกถ่ายทอดทางพันธุกรรมจากมารดาผ่านเซลล์สืบพันธุ์ ในขณะที่บางชนิดเป็นแบบโซมาติก (somatic) ซึ่งเกิดขึ้นในเนื้อเยื่อระหว่างการมีชีวิตอยู่ mtDNA มีแนวโน้มที่จะกลายพันธุ์ได้ง่ายกว่า DNA ในนิวเคลียส และการกลายพันธุ์ของ mtDNA แบบโซมาติกจะสะสมเพิ่มขึ้นตามอายุ

Clinical relevance

สเปกตรัมของการกลายพันธุ์ของ mtDNA เป็นพื้นฐานของกลุ่มความผิดปกติที่ได้รับการยอมรับซึ่งส่งผลกระทบต่อกล้ามเนื้อ สมอง ตา หัวใจ และเนื้อเยื่ออื่นๆ และการทำงานร่วมกันระหว่างชนิดของการกลายพันธุ์กับเฮเทอโรพลาสมีอธิบายความแปรปรวนส่วนใหญ่ของโรคเหล่านี้ บทความนี้อธิบายชีววิทยาของการกลายพันธุ์เพื่อการศึกษาและไม่ได้ให้เกณฑ์การวินิจฉัย การพยากรณ์โรค หรือคำแนะนำในการรักษาสำหรับบุคคลใดบุคคลหนึ่ง

Epidemiology

การทบทวนวรรณกรรมประเมินว่าการกลายพันธุ์ของ mtDNA ที่ก่อโรค ร่วมกับความบกพร่องของยีนในนิวเคลียสที่ส่งผลกระทบต่อไมโทคอนเดรีย ทำให้ความผิดปกติของไมโทคอนเดรียเป็นหนึ่งในกลุ่มโรคเมตาบอลิซึมทางพันธุกรรมที่พบบ่อยที่สุด โดยประมาณ 1 ใน 5,000 คน แม้ว่าการประมาณการจะแตกต่างกันไปตามประชากรและวิธีการตรวจหา

History

ความเชื่อมโยงระหว่างการกลายพันธุ์ของ mtDNA กับโรคในมนุษย์ได้รับการยืนยันในปี 1988 โดยรายงานสำคัญสองฉบับ: Holt และคณะได้อธิบายการขาดหายไปขนาดใหญ่ของ mtDNA ในกล้ามเนื้อในผู้ป่วยที่มีภาวะกล้ามเนื้ออ่อนแรงจากไมโทคอนเดรีย และ Wallace และคณะได้ระบุการกลายพันธุ์แบบจุดที่เกี่ยวข้องกับโรคจอประสาทตาเสื่อมจากกรรมพันธุ์ของเลเบอร์ การค้นพบเหล่านี้ได้เปิดสาขาการแพทย์ไมโทคอนเดรีย และรายการของการกลายพันธุ์แบบจุดและการขาดหายไปที่ก่อโรคก็เพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องตั้งแต่นั้นมา

Key figures

• Douglas C. Wallace
• Ian J. Holt
• Anita E. Harding
• Salvatore DiMauro

Seminal works

• holt-1988
• wallace-1988-lhon

Frequently asked questions

การกลายพันธุ์ชนิดใดบ้างที่ส่งผลกระทบต่อ DNA ไมโทคอนเดรีย?

มีตั้งแต่การกลายพันธุ์แบบจุดของเบสเดี่ยว ซึ่งสามารถเกิดขึ้นในยีนที่เข้ารหัสโปรตีน, tRNA หรือ rRNA ไปจนถึงการขาดหายไปขนาดใหญ่ที่กำจัดกลุ่มยีน การกลายพันธุ์อาจถูกถ่ายทอดจากมารดาหรือเกิดขึ้นภายหลังระหว่างการมีชีวิตอยู่

เหตุใดการกลายพันธุ์เดียวกันจึงสามารถก่อให้เกิดผลกระทบที่แตกต่างกันในบุคคลที่แตกต่างกันได้?

เนื่องจาก mtDNA มีหลายสำเนา ผลลัพธ์จึงขึ้นอยู่กับการกลายพันธุ์เองเท่านั้น แต่ยังขึ้นอยู่กับสัดส่วนของโมเลกุลที่มียีนกลายพันธุ์ (heteroplasmy) และเนื้อเยื่อใดที่เกินเกณฑ์การทำงานผิดปกติ