การแปลผลความแปรผันก่อโรคและไม่ก่อโรค

การแปลผลความแปรผันคือกระบวนการตัดสินใจว่าการเปลี่ยนแปลงของ DNA มีแนวโน้มที่จะก่อให้เกิดโรคหรือเป็นอันตรายหรือไม่ แนวทางมาตรฐานจะจัดประเภทความแปรผันของลำดับแต่ละรายการออกเป็นห้าระดับ ตั้งแต่ไม่ก่อโรคไปจนถึงก่อโรค โดยพิจารณาจากหลักฐานอิสระหลายประการ แทนที่จะอาศัยคุณสมบัติเพียงอย่างเดียว กรอบการทำงานเดียวกันนี้เป็นพื้นฐานของการรายงานทางคลินิกสมัยใหม่เกี่ยวกับความสามารถในการก่อโรคของความแปรผัน

Definition

การแปลผลความแปรผันคือการกำหนดความแปรผันของลำดับไปยังหนึ่งในห้าประเภทความสามารถในการก่อโรคอย่างมีโครงสร้าง โดยการรวมหลักฐานที่มีน้ำหนักตามกรอบการจำแนกมาตรฐาน

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมแผนการจำแนกห้าระดับ (ไม่ก่อโรค, มีแนวโน้มไม่ก่อโรค, มีนัยสำคัญไม่แน่ชัด, มีแนวโน้มก่อโรค, ก่อโรค), ประเภทของหลักฐานที่ใช้ (ความถี่ในประชากร, การคาดการณ์ด้วยคอมพิวเตอร์, การศึกษาการทำงาน, การแยกตัว, การเกิดขึ้นใหม่, และอื่น ๆ), กฎสำหรับการรวมความแข็งแกร่งของหลักฐาน, และการปรับปรุงแก้ไข เช่น การปรับปรุงเกณฑ์แบบเบย์เซียนและแนวทางเฉพาะยีน การแปรผันจำนวนสำเนาได้รับการแปลผลผ่านมาตรฐานคู่ขนาน การนำเสนอเป็นเชิงระเบียบวิธีและไม่ได้ให้แนวทางการจัดการทางคลินิก

Core questions

• หลักฐานประเภทใดที่ใช้ในการพิจารณาว่าความแปรผันก่อโรคหรือไม่ก่อโรค?
• เกณฑ์หลักฐานได้รับการถ่วงน้ำหนักและรวมเข้ากับการจำแนกขั้นสุดท้ายอย่างไร?
• ห้าระดับมีความสัมพันธ์กันและสัมพันธ์กับความแน่นอนอย่างไร?
• ความแปรผันประเภทพิเศษ เช่น ความแปรผันจำนวนสำเนาและการสูญเสียการทำงาน ได้รับการจัดการอย่างไร?

Key concepts

• การจำแนกห้าระดับ (ไม่ก่อโรคถึงก่อโรค)
• เกณฑ์หลักฐานและความแข็งแกร่งของหลักฐาน
• ความถี่ของอัลลีลในประชากร
• หลักฐานเชิงคำนวณและเชิงการทำงาน
• หลักฐานการแยกตัวและการเกิดขึ้นใหม่
• การแปลผลการสูญเสียการทำงาน (PVS1)
• การแปลผลความแปรผันจำนวนสำเนา

Key theories

กรอบการทำงานแบบเบย์เซียนสำหรับการจำแนกความแปรผัน

กฎการรวมของ ACMG/AMP สามารถจำลองเป็นระบบเบย์เซียนโดยธรรมชาติ ซึ่งแต่ละเกณฑ์หลักฐานมีส่วนช่วยในอัตราต่อรองของการก่อโรคที่ถ่วงน้ำหนักด้วยความแข็งแกร่ง ทำให้กฎเชิงคุณภาพกลายเป็นความน่าจะเป็นภายหลังเชิงปริมาณ

Mechanisms

ความแปรผันแต่ละรายการจะได้รับการประเมินเทียบกับชุดเกณฑ์หลักฐานที่กำหนดไว้ ซึ่งรวมถึงความถี่ในประชากรอ้างอิง, การคาดการณ์ผลกระทบด้วยคอมพิวเตอร์, ข้อมูลการทำงานจากการทดลอง, การแยกตัวร่วมกับโรคในครอบครัว, และการเกิดขึ้นใหม่; แต่ละเกณฑ์มีความแข็งแกร่ง (สนับสนุน, ปานกลาง, แข็งแกร่ง, แข็งแกร่งมาก) และทิศทาง (ไปทางก่อโรคหรือไม่ก่อโรค) และกฎการรวมจะเชื่อมโยงหลักฐานที่สะสมเข้ากับหนึ่งในห้าระดับ (Richards et al., 2015) งานวิจัยต่อมาได้ปรับปรุงกฎเชิงคุณภาพเหล่านี้ให้เป็นกรอบการทำงานแบบเบย์เซียน โดยแสดงให้เห็นว่าความแข็งแกร่งของเกณฑ์สอดคล้องกับอัตราต่อรองแบบทวีคูณและให้ความน่าจะเป็นพื้นฐานของการก่อโรคอย่างต่อเนื่อง (Tavtigian et al., 2018) แนวทางเฉพาะทางได้ปรับปรุงเกณฑ์ที่ยาก เช่น วิธีการใช้กฎการสูญเสียการทำงานที่แข็งแกร่งมาก (Abou Tayoun et al., 2018) ในขณะที่ความแปรผันจำนวนสำเนาจะได้รับการให้คะแนนเทียบกับมาตรฐานทางเทคนิคคู่ขนาน (Riggs et al., 2020)

Clinical relevance

การจำแนกความแปรผันกำหนดว่าห้องปฏิบัติการจะรายงานผลการค้นพบอย่างไร และดังนั้นจึงกำหนดว่าผลทางพันธุกรรมจะถูกทำความเข้าใจอย่างไรในการให้คำปรึกษาและการประเมินหลักฐาน หัวข้อนี้อธิบายว่าความสามารถในการก่อโรคถูกตัดสินและรายงานอย่างไร; เป็นการอ้างอิงถึงกระบวนการจำแนกและไม่ใช่แนวทางสำหรับการดำเนินการกับผลลัพธ์ที่เฉพาะเจาะจง

History

ก่อนการกำหนดมาตรฐาน ห้องปฏิบัติการใช้แผนการที่แตกต่างกันและมักจะเปรียบเทียบกันไม่ได้สำหรับการระบุความแปรผันว่าก่อโรคหรือไม่ก่อโรค คำแนะนำที่เป็นเอกฉันท์ของ ACMG/AMP ปี 2015 ได้กำหนดกรอบการทำงานห้าระดับร่วมกันและกฎการรวมหลักฐาน (Richards et al., 2015) จากนั้นสาขาได้ปรับปรุงให้ดีขึ้น: การปรับปรุงแบบเบย์เซียนทำให้กฎมีพื้นฐานเชิงปริมาณ (Tavtigian et al., 2018) คำแนะนำเฉพาะเกณฑ์และเฉพาะยีนได้แก้ไขปัญหาที่เกิดขึ้นซ้ำ ๆ (Abou Tayoun et al., 2018) และมีการออกมาตรฐานคู่ขนานสำหรับความแปรผันจำนวนสำเนา (Riggs et al., 2020)

Debates

ควรให้น้ำหนักและวัดปริมาณเกณฑ์หลักฐานอย่างไร?

ไม่ว่าความแข็งแกร่งของเกณฑ์เชิงคุณภาพควรถูกแทนที่หรือเสริมด้วยเกณฑ์เชิงปริมาณที่ชัดเจน และวิธีการปรับเทียบหลักฐานเชิงคำนวณและเชิงการทำงาน ยังคงเป็นประเด็นที่กำลังดำเนินการอยู่ โดยการสร้างแบบจำลองแบบเบย์เซียนเป็นแนวทางหนึ่งในการสร้างความสอดคล้องกัน

ควรระบุการสูญเสียการทำงานว่าก่อโรคอย่างระมัดระวังเพียงใด?

การใช้เกณฑ์การสูญเสียการทำงานที่แข็งแกร่งมากจำเป็นต้องยืนยันว่าการสูญเสียการทำงานเป็นกลไกการเกิดโรคที่ได้รับการยอมรับสำหรับยีนนั้น และผลกระทบที่คาดการณ์ไว้นั้นเป็นจริง ซึ่งกระตุ้นให้มีกฎโดยละเอียดเพื่อหลีกเลี่ยงการจำแนกเกินจริง

Key figures

• Sue Richards
• Heidi Rehm
• Sean Tavtigian
• Leslie Biesecker

Seminal works

• richards-2015
• tavtigian-2018
• riggs-2020

Frequently asked questions

ประเภทการจำแนกความแปรผันห้าประเภทมีอะไรบ้าง?

ไม่ก่อโรค, มีแนวโน้มไม่ก่อโรค, มีนัยสำคัญไม่แน่ชัด, มีแนวโน้มก่อโรค, และก่อโรค ความแปรผันจะถูกจัดอยู่ในระดับใดระดับหนึ่งโดยการรวมหลักฐานอิสระหลายประการ แทนที่จะอาศัยการสังเกตเพียงอย่างเดียว

ทำไมหลักฐานเพียงชิ้นเดียวจึงมักไม่เพียงพอ?

หลักฐานแต่ละประเภทมีข้อจำกัด ดังนั้นกรอบการทำงานจึงกำหนดให้มีการรวมเกณฑ์ที่มีความแข็งแกร่งและทิศทางที่กำหนดไว้ ซึ่งช่วยป้องกันการตีความคุณสมบัติใดคุณสมบัติหนึ่งมากเกินไป เช่น การคาดการณ์ด้วยคอมพิวเตอร์หรือความหายากเพียงอย่างเดียว