ความหลากหลายทางพันธุกรรม (ตำแหน่งยีน)

ความหลากหลายทางพันธุกรรม (ตำแหน่งยีน) คือสถานการณ์ที่การกลายพันธุ์ในยีนที่แตกต่างกันสามารถทำให้เกิดความผิดปกติทางคลินิกเดียวกันได้ ดังนั้น โรคที่สามารถจดจำได้แบบเดียวกันอาจเกิดจากความบกพร่องในตำแหน่งยีนที่แตกต่างกันหลายตำแหน่ง ซึ่งมักเป็นเพราะยีนเหล่านั้นทำงานในวิถีหรือโครงสร้างร่วมกัน

Definition

ความหลากหลายทางพันธุกรรม (ตำแหน่งยีน) (รูปแบบหนึ่งของความหลากหลายทางพันธุกรรม) คือการที่ความผิดปกติเดียวกันหรือคล้ายคลึงกันทางคลินิกเกิดจากการกลายพันธุ์ในตำแหน่งยีนที่แตกต่างกันสองตำแหน่งขึ้นไป ซึ่งแตกต่างจากความหลากหลายของอัลลีล ที่การกลายพันธุ์อยู่ภายในยีนเดียว

Scope

บทความนี้ให้คำจำกัดความของความหลากหลายทางพันธุกรรม (ตำแหน่งยีน) เปรียบเทียบกับความหลากหลายของอัลลีล อธิบายว่าเหตุใดจึงเกิดขึ้นจากวิถีชีวภาพร่วมกัน และกล่าวถึงนัยยะต่อการทำแผนที่ยีนและการทดสอบยีน เป็นหัวข้อเชิงแนวคิดภายในกลุ่มโรคที่เกิดจากยีนเดี่ยวและไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• การกลายพันธุ์ในยีนที่แตกต่างกันสามารถทำให้เกิดโรคเดียวกันได้อย่างไร?
• ความหลากหลายทางพันธุกรรม (ตำแหน่งยีน) แตกต่างจากความหลากหลายของอัลลีลอย่างไร?
• เหตุใดยีนในวิถีร่วมกันจึงมาบรรจบกันที่ฟีโนไทป์เดียว?
• ความหลากหลายทางพันธุกรรม (ตำแหน่งยีน) มีความหมายอย่างไรต่อการทำแผนที่ยีนและการทดสอบยีน?

Key concepts

• ยีนก่อโรคหลายชนิดสำหรับฟีโนไทป์เดียว
• วิถีชีวภาพและสารเชิงซ้อนร่วมกัน
• ความแตกต่างจากความหลากหลายของอัลลีล
• ความซับซ้อนสำหรับการทำแผนที่เชื่อมโยง
• การบรรจบกันของฟีโนไทป์

Mechanisms

เมื่อผลิตภัณฑ์ของยีนหลายชนิดทำงานร่วมกันในวิถี ออร์แกเนลล์ หรือโครงสร้างเดียวกัน การรบกวนการทำงานของยีนใดๆ ก็ตามสามารถทำให้การทำงานร่วมกันบกพร่องและสร้างฟีโนไทป์ที่คล้ายคลึงกันได้ ซึ่งก่อให้เกิดความหลากหลายทางพันธุกรรม (ตำแหน่งยีน) การรวมกันนี้เป็นเหตุผลว่าทำไมการวินิจฉัยทางคลินิกเดียวจึงสามารถสอดคล้องกับยีนที่เป็นสาเหตุหลายชนิด โรคจอประสาทตาเสื่อม (retinitis pigmentosa) ซึ่งได้รับการทบทวนโดย Hartong และคณะ เป็นตัวอย่างคลาสสิก โดยโรคนี้เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนจำนวนมากที่ส่งผลต่อการทำงานของเซลล์รับแสง ในอดีต ความหลากหลายทางพันธุกรรม (ตำแหน่งยีน) ทำให้ความพยายามในการทำแผนที่ยีนของโรคโดยการเชื่อมโยงยีนมีความซับซ้อน เนื่องจากครอบครัวที่มีการวินิจฉัยเดียวกันแต่มีตำแหน่งยีนที่เป็นสาเหตุต่างกันจะทำให้สัญญาณเจือจางลง กรอบแนวคิดของ Wilkie เกี่ยวกับกลไกการกลายพันธุ์เสริมสิ่งนี้โดยแสดงให้เห็นว่าการกลายพันธุ์ของยีนที่แตกต่างกันสามารถทำงานผ่านเส้นทางหน้าที่ที่เทียบเคียงกันได้

Clinical relevance

ความหลากหลายทางพันธุกรรม (ตำแหน่งยีน) เป็นเหตุผลว่าทำไมการวินิจฉัยสาเหตุระดับโมเลกุลของความผิดปกติที่กำหนดทางคลินิกอาจต้องมีการทดสอบยีนหลายชนิด ซึ่งมักจะทำผ่านแผงยีนหรือการจัดลำดับที่กว้างขึ้น สิ่งนี้ถูกนำเสนอที่นี่เพื่ออธิบายความซับซ้อนของโรคที่เกิดจากยีน และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการเลือกการทดสอบหรือการจัดการผู้ป่วยรายบุคคล

History

เมื่อมีการทำแผนที่ครอบครัวที่มีการวินิจฉัยร่วมกันในช่วงทศวรรษ 1980 และ 1990 ก็เป็นที่ชัดเจนว่าความผิดปกติทางคลินิกหนึ่งสามารถทำแผนที่ไปยังตำแหน่งโครโมโซมที่แตกต่างกันในครอบครัวที่แตกต่างกัน ซึ่งทำให้ความหลากหลายทางพันธุกรรม (ตำแหน่งยีน) กลายเป็นปรากฏการณ์ที่ได้รับการยอมรับ โรคจอประสาทตาเสื่อมกลายเป็นตัวอย่างที่โดดเด่นเมื่อมีการระบุยีนที่เป็นสาเหตุหลายชนิด และการจัดทำรายการชุดฟีโนไทป์ใน OMIM ทำให้ความหลากหลายทางพันธุกรรม (ตำแหน่งยีน) เป็นข้อพิจารณามาตรฐานในพันธุศาสตร์คลินิก

Key figures

• Victor McKusick
• Thaddeus Dryja
• Eliot Berson
• Andrew Wilkie

Seminal works

• hartong-2006
• wilkie-1994

Frequently asked questions

ความหลากหลายทางพันธุกรรม (ตำแหน่งยีน) แตกต่างจากความหลากหลายของอัลลีลอย่างไร?

ความหลากหลายทางพันธุกรรม (ตำแหน่งยีน) หมายถึงยีนที่แตกต่างกันทำให้เกิดความผิดปกติเดียวกัน; ความหลากหลายของอัลลีลหมายถึงการกลายพันธุ์ที่แตกต่างกันภายในยีนเดียวทำให้เกิดความผิดปกตินั้น

เหตุใดความหลากหลายทางพันธุกรรม (ตำแหน่งยีน) จึงทำให้การทำแผนที่ยีนยากขึ้น?

หากครอบครัวที่มีการวินิจฉัยเดียวกันมีสาเหตุจากยีนที่แตกต่างกัน การรวมกันในการวิเคราะห์การเชื่อมโยงจะทำให้สัญญาณจากตำแหน่งยีนที่แตกต่างกันปะปนกันและอาจบดบังตำแหน่งที่แท้จริงได้