การกลายพันธุ์แบบเด่นข่ม (Dominant-Negative Mutations)

การกลายพันธุ์แบบเด่นข่ม (dominant-negative mutation) ก่อให้เกิดผลิตภัณฑ์ยีนที่เปลี่ยนแปลงไปซึ่งรบกวนการทำงานของผลิตภัณฑ์ปกติที่สร้างจากอัลลีลอื่น ๆ ดังนั้น การมีสำเนาที่กลายพันธุ์เพียงชุดเดียวจึงรบกวนเซลล์ได้ แม้ว่าจะมีสำเนาปกติอยู่ก็ตาม นี่เป็นหนึ่งในสาเหตุหลักที่ทำให้การกลายพันธุ์ที่ส่งผลต่อคุณภาพ (loss-of-quality variant) สามารถแสดงออกในลักษณะเด่นข่มได้ แทนที่จะเป็นลักษณะด้อย

Definition

การกลายพันธุ์แบบเด่นข่ม (dominant-negative mutation) คือการกลายพันธุ์ที่ผลิตภัณฑ์ของมันต่อต้านหรือยับยั้งการทำงานของผลิตภัณฑ์จากอัลลีลปกติ ทำให้เกิดฟีโนไทป์ในเฮเทอโรไซโกตที่รุนแรงกว่าการสูญเสียการทำงานของอัลลีลเดียว

Scope

บทความนี้อธิบายกลไกที่ผลิตภัณฑ์ที่บกพร่อง 'เป็นพิษ' ต่อการทำงานของผลิตภัณฑ์ชนิดปกติ (wild-type product) สภาวะทางโมเลกุลที่เกิดเหตุการณ์นี้ขึ้น (โดยเฉพาะโปรตีนหลายหน่วยย่อย หรือ multimeric proteins) และความแตกต่างระหว่างผลกระทบแบบเด่นข่มกับการสูญเสียการทำงานแบบง่าย ๆ (simple loss of function) และภาวะแฮปโลอินซัฟฟิเชียนซี (haploinsufficiency) บทความนี้เป็นแนวคิดเกี่ยวกับความผิดปกติของยีนเดี่ยวและไม่ใช่แนวทางทางคลินิก

Core questions

• อัลลีลที่กลายพันธุ์เพียงอัลลีลเดียวสามารถรบกวนการทำงานได้อย่างไรในเมื่อยังมีอัลลีลปกติอยู่?
• เหตุใดโปรตีนหลายหน่วยย่อย (multimeric proteins) จึงมีแนวโน้มที่จะได้รับผลกระทบแบบเด่นข่มเป็นพิเศษ?
• ผลกระทบแบบเด่นข่มแตกต่างจากภาวะแฮปโลอินซัฟฟิเชียนซี (haploinsufficiency) อย่างไร?

Key concepts

• ผลกระทบของโปรตีนพิษ (Poison-protein effect)
• เชิงซ้อนโปรตีนหลายหน่วยย่อย (Multimeric (oligomeric) protein complexes)
• การรบกวนอัลลีลชนิดปกติ (Wild-type allele interference)
• แอนติมอร์ฟ (Antimorph) (การจัดประเภทการกลายพันธุ์ของ Muller)
• ความแตกต่างกับภาวะแฮปโลอินซัฟฟิเชียนซี (Contrast with haploinsufficiency)

Key theories

การยับยั้งแบบเด่นข่ม (แอนติมอร์ฟิก) (Dominant-negative (antimorphic) inactivation)

Herskowitz เสนอว่าหน่วยย่อยที่กลายพันธุ์ที่รวมเข้ากับเชิงซ้อนที่มีหน่วยย่อยปกติสามารถทำให้การประกอบรวมกันไม่สามารถทำงานได้ ดังนั้นอัลลีลที่กลายพันธุ์เพียงอัลลีลเดียวจึงยับยั้งการทำงานของยีนได้แม้ว่าจะมีอัลลีลชนิดปกติอยู่ก็ตาม

พื้นฐานทางโมเลกุลของการแสดงออกลักษณะเด่น (Molecular basis of dominance)

Wilkie จัดกลไกของโรคเด่นออกเป็นปริมาณยีนที่ลดลง (haploinsufficiency), การรบกวนแบบเด่นข่ม (dominant-negative interference) และการเพิ่มขึ้นของการทำงาน (gain of function) ซึ่งเป็นกรอบแนวคิดสำหรับการทำนายว่าเมื่อใดที่อัลลีลที่ส่งผลต่อคุณภาพ (loss-of-quality allele) จะแสดงออกในลักษณะเด่น

Mechanisms

เมื่อโปรตีนประกอบรวมกันเป็นเชิงซ้อนที่มีหน่วยย่อยหลายหน่วยย่อย หน่วยย่อยที่กลายพันธุ์ซึ่งยังคงความสามารถในการเข้าร่วมเชิงซ้อนแต่ไม่สามารถทำงานได้ อาจรวมเข้ากับหน่วยย่อยปกติและยับยั้งหน่วยที่ประกอบขึ้น Herskowitz อธิบายสิ่งนี้ว่าเป็นการยับยั้งการทำงานโดยอัลลีลแบบเด่นข่ม และตั้งข้อสังเกตถึงประโยชน์ของมันในฐานะเครื่องมือทดลองและกลไกของโรค Wilkie จัดให้สิ่งนี้อยู่ในกลุ่มพื้นฐานทางโมเลกุลของการแสดงออกลักษณะเด่น โดยแยกความแตกต่างจากภาวะแฮปโลอินซัฟฟิเชียนซี (haploinsufficiency) (ซึ่งการลดปริมาณผลิตภัณฑ์ปกติลงครึ่งหนึ่งไม่เพียงพอ) และจากการเพิ่มขึ้นของการทำงาน (gain of function) ในศัพท์เฉพาะคลาสสิกของ Muller อัลลีลดังกล่าวเป็นแบบแอนติมอร์ฟิก (antimorphic) ซึ่งออกฤทธิ์ต่อต้านผลิตภัณฑ์ของอัลลีลปกติ

Clinical relevance

การรับรู้กลไกแบบเด่นข่มช่วยอธิบายว่าเหตุใดการกลายพันธุ์แบบเฮเทอโรไซกัสบางชนิดจึงทำให้เกิดโรคได้ ในขณะที่การสูญเสียอัลลีลหนึ่งของยีนเดียวกันทั้งหมดอาจไม่เป็นเช่นนั้น และยังให้ข้อมูลในการตีความผลกระทบของการกลายพันธุ์ในการวิจัยและการจัดหมวดหมู่ นี่คือข้อมูลพื้นฐานเชิงพรรณนาเกี่ยวกับกลไกของโรคและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษาบุคคลใด ๆ

History

การจัดประเภทการกลายพันธุ์ของ Hermann Muller ในปี 1932 ได้นำเสนอแนวคิดของแอนติมอร์ฟ (antimorph) ซึ่งเป็นอัลลีลที่ออกฤทธิ์ต่อต้านชนิดปกติ (wild type) ซึ่งเป็นแนวคิดที่คาดการณ์ถึงการกลายพันธุ์แบบเด่นข่ม Herskowitz ได้ทำให้แนวคิดนี้ชัดเจนขึ้นในปี 1987 โดยอธิบายว่าอัลลีลแบบเด่นข่มยับยั้งการทำงานของยีนได้อย่างไรและสามารถนำไปใช้ประโยชน์ในการทดลองได้ และบทความทบทวนของ Wilkie ในปี 1994 ได้รวมแนวคิดนี้เข้ากับการอธิบายทั่วไปว่าทำไมการกลายพันธุ์จึงแสดงออกเป็นลักษณะเด่นหรือลักษณะด้อย

Key figures

• Ira Herskowitz
• Andrew Wilkie
• Hermann J. Muller

Seminal works

• herskowitz-1987
• wilkie-1994

Frequently asked questions

การกลายพันธุ์แบบเด่นข่มแตกต่างจากการกลายพันธุ์แบบสูญเสียการทำงานอย่างไร?

การกลายพันธุ์แบบสูญเสียการทำงานแบบง่าย ๆ เพียงแค่กำจัดกิจกรรมของอัลลีลนั้นออกไป; การกลายพันธุ์แบบเด่นข่มสร้างผลิตภัณฑ์ที่รบกวนการทำงานของผลิตภัณฑ์จากอัลลีลปกติอย่างแข็งขัน ดังนั้นผลกระทบในเฮเทอโรไซโกตจึงมากกว่าการสูญเสียอัลลีลเดียว

เหตุใดโปรตีนที่ทำงานเป็นเชิงซ้อนจึงได้รับผลกระทบมากกว่า?

หากหน่วยย่อยประกอบรวมกัน หน่วยย่อยที่กลายพันธุ์เพียงหน่วยเดียวสามารถถูกสร้างเข้าไปในเชิงซ้อนและทำให้เชิงซ้อนนั้นเสียหายได้ ดังนั้นแม้แต่การผสมกัน 50:50 ของหน่วยย่อยปกติและหน่วยย่อยที่กลายพันธุ์ก็ยังทำให้มีเชิงซ้อนที่ทำงานได้อย่างสมบูรณ์เหลือน้อย