การส่งสัญญาณผ่านตัวรับที่จับคู่กับโปรตีนจี (G-Protein-Coupled Receptor Signaling)

ตัวรับที่จับคู่กับโปรตีนจีเป็นกลุ่มตัวรับบนผิวเซลล์ที่ใหญ่ที่สุด โดยทำหน้าที่ส่งสัญญาณผ่านโปรตีนจีแบบเฮเทอโรไตรเมอร์ไปยังตัวส่งผลภายในเซลล์

Definition

การส่งสัญญาณผ่านตัวรับที่จับคู่กับโปรตีนจีคือกระบวนการที่ตัวรับแบบเจ็ดส่วนที่ทะลุผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ซึ่งถูกกระตุ้นด้วยลิแกนด์ ทำหน้าที่เป็นปัจจัยแลกเปลี่ยนกัวนีนนิวคลีโอไทด์ (guanine-nucleotide exchange factor) สำหรับโปรตีนจีแบบเฮเทอโรไตรเมอร์ ซึ่งหน่วยย่อยของโปรตีนจีจะทำหน้าที่ควบคุมตัวส่งผลปลายน้ำต่อไป

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมโครงสร้างแบบเจ็ดส่วนที่ทะลุผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ของตัวรับที่จับคู่กับโปรตีนจี วงจรการกระตุ้นของโปรตีนจีแบบเฮเทอโรไตรเมอร์ ตัวส่งผลที่โปรตีนเหล่านี้ควบคุม เช่น อะดีนิลไซเคลส (adenylyl cyclase) และฟอสโฟไลเปสซี (phospholipase C) และวิธีการที่วิถีเหล่านี้ถูกขยายและยุติลง

Core questions

• ตัวรับที่จับคู่กับโปรตีนจีกระตุ้นโปรตีนจีของมันได้อย่างไร?
• บทบาทของหน่วยย่อยอัลฟาและเบตา-แกมมาของโปรตีนจีคืออะไร?
• วิถีเหล่านี้ควบคุมตัวส่งผลและสารสื่อสัญญาณทุติยภูมิ (second messengers) ใดบ้าง?
• การส่งสัญญาณของโปรตีนจีถูกปิดได้อย่างไร?

Key theories

โปรตีนจีในฐานะสวิตช์โมเลกุล

ตัวรับที่ถูกกระตุ้นจะเร่งปฏิกิริยาการแลกเปลี่ยน GDP กับ GTP บนหน่วยย่อยอัลฟาของโปรตีนจี ทำให้มันเปิดเพื่อควบคุมตัวส่งผล จนกว่ากิจกรรม GTPase ภายในของมันจะทำให้มันกลับสู่สถานะปิด

Mechanisms

การจับของลิแกนด์จะเปลี่ยนโครงสร้างของตัวรับแบบเจ็ดส่วนที่ทะลุผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ ทำให้เกิดการแลกเปลี่ยน GDP เป็น GTP บนหน่วยย่อยอัลฟาของโปรตีนจี ซึ่งจะปลดปล่อยออกจากไดเมอร์เบตา-แกมมา หน่วยย่อยที่ถูกกระตุ้นจะควบคุมตัวส่งผล เช่น อะดีนิลไซเคลส ซึ่งสร้างไซคลิกเอเอ็มพี (cyclic AMP) หรือฟอสโฟไลเปสซี ซึ่งสร้างอิโนซิทอลไตรฟอสเฟต (inositol trisphosphate) และไดอะซิลกลีเซอรอล (diacylglycerol) สัญญาณจะถูกขยายผ่านกระบวนการต่อเนื่องและยุติลงเมื่อหน่วยย่อยอัลฟาไฮโดรไลซ์ GTP และกลับมารวมตัวกัน โดยมีโปรตีนควบคุมและกระบวนการลดความไวของตัวรับ (receptor desensitization) เข้ามาช่วย

Clinical relevance

ตัวรับเหล่านี้เป็นสื่อกลางในการตอบสนองต่อสัญญาณที่หลากหลายอย่างมาก และแสดงให้เห็นถึงตรรกะแบบสวิตช์ของโปรตีนจี ทำให้เป็นแบบจำลองหลักในการส่งสัญญาณภายในเซลล์ การอธิบายในที่นี้เป็นแบบพรรณนาและไม่เป็นการแนะนำการรักษา

History

ร็อดเบลล์ (Rodbell) และกิลแมน (Gilman) ได้กำหนดให้โปรตีนจีเป็นตัวส่งผ่านที่เชื่อมโยงตัวรับกับตัวส่งผล; ต่อมาเลฟโควิทซ์ (Lefkowitz) และโคบิลกา (Kobilka) ได้กำหนดโครงสร้างของตัวรับและคอมเพล็กซ์ของตัวรับที่ถูกกระตุ้นกับโปรตีนจี ทำให้ภาพรวมระดับโมเลกุลของวิถีนี้สมบูรณ์

Key figures

• Alfred Gilman
• Martin Rodbell
• Robert Lefkowitz
• Brian Kobilka

Seminal works

• gilman1987
• alberts2014

Frequently asked questions

โปรตีนจีทำหน้าที่อะไร?

โปรตีนจีทำหน้าที่เป็นสวิตช์โมเลกุลที่เปิดเมื่อจับกับ GTP และปิดเมื่อไฮโดรไลซ์ GTP เป็น GDP โดยทำหน้าที่ส่งสัญญาณจากตัวรับไปยังเอนไซม์ตัวส่งผลในขณะที่มันทำงานอยู่

ตัวรับเหล่านี้กระตุ้นสารสื่อสัญญาณทุติยภูมิใดบ้าง?

ขึ้นอยู่กับวิถี สารสื่อสัญญาณทุติยภูมิที่พบบ่อยคือการเพิ่มไซคลิกเอเอ็มพีผ่านอะดีนิลไซเคลส หรือการสร้างอิโนซิทอลไตรฟอสเฟตและไดอะซิลกลีเซอรอลผ่านฟอสโฟไลเปสซี ซึ่งจะปล่อยแคลเซียมออกมาในภายหลัง