การส่งสัญญาณผ่านตัวรับที่จับคู่กับโปรตีนจี (G-Protein Coupled Receptor Signaling)

ตัวรับที่จับคู่กับโปรตีนจี (GPCRs) เป็นกลุ่มใหญ่ของตัวรับบนผิวเซลล์ที่มีโครงสร้างเจ็ดส่วนที่ทะลุผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งทำหน้าที่ส่งผ่านสัญญาณหลากหลายชนิด รวมถึงฮอร์โมน สารสื่อประสาท สารให้กลิ่น และแสง เมื่อถูกกระตุ้นด้วยลิแกนด์ ตัวรับเหล่านี้จะจับกับโปรตีนจีแบบเฮเทอโรไตรเมอร์ภายในเซลล์ ซึ่งจะไปควบคุมเอนไซม์ตัวส่งผล (effector enzymes) และช่องไอออนที่สร้างสารสื่อสัญญาณตัวที่สอง (second messengers)

Definition

การส่งสัญญาณผ่านตัวรับที่จับคู่กับโปรตีนจี คือกระบวนการที่ตัวรับแบบเจ็ดส่วนที่ทะลุผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ เมื่อจับกับลิแกนด์ จะทำหน้าที่เป็นปัจจัยแลกเปลี่ยนกัวนีนนิวคลีโอไทด์ (guanine-nucleotide exchange factor) สำหรับโปรตีนจีแบบเฮเทอโรไตรเมอร์ ซึ่งกระตุ้นการแลกเปลี่ยน GDP เป็น GTP บนหน่วยย่อย G-alpha และทำให้ตัวส่งผลปลายน้ำทำงาน

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมโครงสร้างของตัวรับแบบเจ็ดส่วนที่ทะลุผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ วงจรโปรตีนจีแบบเฮเทอโรไตรเมอร์ ประเภทหลักของโปรตีนจีและตัวส่งผลของมัน รวมถึงกลไกการลดความไวของตัวรับผ่านไคเนสและอาร์เรสติน โดยถือเป็นหัวข้อทางชีวเคมีและโมเลกุลภายในกลไกการส่งสัญญาณ

Core questions

• การจับของลิแกนด์ที่ผิวเซลล์กระตุ้นโปรตีนจีภายในเซลล์ได้อย่างไร?
• โปรตีนจีแต่ละประเภททำให้เกิดการตอบสนองของเซลล์ที่แตกต่างกันได้อย่างไร?
• การส่งสัญญาณ GPCR ถูกปิดและตัวรับถูกลดความไวได้อย่างไร?

Key concepts

• โครงสร้างแบบเจ็ดส่วนที่ทะลุผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ (heptahelical)
• โปรตีนจีแบบเฮเทอโรไตรเมอร์ (อัลฟา, เบตา, แกมมา)
• วงจร GTP/GDP
• ตัวส่งผล (อะดีนิลไซเคลส, ฟอสโฟไลเปสซี)
• ประเภทย่อยของโปรตีนจี (Gs, Gi, Gq)
• GPCR kinases (GRKs)
• อาร์เรสตินและการลดความไว

Mechanisms

การจับของลิแกนด์จะทำให้เกิดการคงตัวของโครงสร้างที่ทำงานของตัวรับแบบเจ็ดส่วนที่ทะลุผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งจากนั้นจะเร่งปฏิกิริยาการแลกเปลี่ยน GDP เป็น GTP บนหน่วยย่อยอัลฟาของโปรตีนจีแบบเฮเทอโรไตรเมอร์ที่เกี่ยวข้อง หน่วยย่อยอัลฟาที่จับกับ GTP จะแยกตัวออกจากไดเมอร์เบตา-แกมมา และทั้งสองส่วนจะควบคุมตัวส่งผลปลายน้ำ: ตัวอย่างเช่น Gs กระตุ้นและ Gi ยับยั้งอะดีนิลไซเคลสเพื่อเปลี่ยนระดับ cyclic AMP ในขณะที่ Gq กระตุ้นฟอสโฟไลเปสซีเพื่อสร้างอิโนซิทอลไตรฟอสเฟตและไดอะซิลกลีเซอรอล กิจกรรม GTPase โดยธรรมชาติของหน่วยย่อยอัลฟาจะไฮโดรไลซ์ GTP เป็น GDP ซึ่งเป็นการยุติสัญญาณและทำให้เกิดการประกอบกลับของเฮเทอโรไตรเมอร์ที่ไม่ทำงาน การกระตุ้นอย่างต่อเนื่องนำไปสู่การฟอสโฟรีเลชันของตัวรับโดย G-protein-coupled receptor kinases และการดึงดูดอาร์เรสติน ซึ่งจะแยกตัวรับออกจากโปรตีนจีและส่งเสริมการนำเข้าสู่เซลล์ ทำให้เกิดการลดความไว

Clinical relevance

GPCRs เป็นเป้าหมายของยาจำนวนมากที่วางจำหน่ายในท้องตลาด เนื่องจากเป็นตัวกลางของสัญญาณทางสรีรวิทยาหลายอย่าง บทความนี้อธิบายกลไกการส่งสัญญาณของ GPCRs ในระดับอ้างอิง และไม่ได้เป็นพื้นฐานสำหรับการตัดสินใจในการวินิจฉัยหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

ความเข้าใจเกี่ยวกับการส่งสัญญาณของ GPCRs อาศัยการวิจัยทางชีวเคมี โครงสร้าง และเภสัชวิทยา รวมถึงบทความทบทวนและตำราที่เชื่อถือได้ มากกว่าแนวทางปฏิบัติทางคลินิก

History

การวิเคราะห์ทางชีวเคมีของอะดีนิลไซเคลสที่ถูกกระตุ้นด้วยฮอร์โมนโดย Rodbell และการระบุโปรตีนจีที่ทำหน้าที่ส่งสัญญาณโดย Gilman ได้สร้างบทบาทสำคัญของโปรตีนจีแบบเฮเทอโรไตรเมอร์ ซึ่งเป็นผลงานที่ได้รับการยอมรับด้วยรางวัลโนเบล การทำให้บริสุทธิ์และการโคลนตัวรับอะดรีเนอร์จิกโดย Lefkowitz และ Kobilka ได้เปิดเผยโครงสร้างเจ็ดส่วนที่ทะลุผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้ และต่อมาคือพื้นฐานโครงสร้างของการกระตุ้นตัวรับ และการศึกษา GPCR kinases และอาร์เรสตินได้ชี้แจงว่าตัวรับถูกลดความไวได้อย่างไร

Key figures

• Robert Lefkowitz
• Brian Kobilka
• Martin Rodbell
• Alfred G. Gilman
• Heidi Hamm

Seminal works

• pierce-2002
• oldham-2008
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

ทำไม GPCRs จึงถูกเรียกว่า 'ตัวรับแบบเจ็ดส่วนที่ทะลุผ่านเยื่อหุ้มเซลล์'?

สายโพลีเปปไทด์เดี่ยวของพวกมันข้ามผ่านเยื่อหุ้มพลาสมาเจ็ดครั้ง ก่อตัวเป็นเกลียวเจ็ดส่วนที่ทะลุผ่านเยื่อหุ้มเซลล์; โครงสร้างร่วมกันนี้กำหนดลักษณะของตระกูลและสร้างช่องจับและพื้นผิวภายในเซลล์ที่จำเป็นสำหรับการจับกับโปรตีนจี

โปรตีนจีทำหน้าที่อะไรจริงๆ?

มันทำหน้าที่เป็นสวิตช์โมเลกุล: เมื่อตัวรับที่ถูกกระตุ้นบรรจุ GTP ให้กับมัน มันจะแยกออกเป็นหน่วยย่อยที่เปิดหรือปิดเอนไซม์ตัวส่งผลและช่องสัญญาณ และมันจะปิดตัวเองโดยการไฮโดรไลซ์ GTP กลับเป็น GDP