การควบคุมคุณภาพโปรตีนและการตอบสนองต่อโปรตีนที่พับตัวผิดปกติ

การควบคุมคุณภาพโปรตีนประกอบด้วยระบบเฝ้าระวังที่ตรวจจับโปรตีนที่พับตัวผิดปกติและตัดสินชะตากรรมของโปรตีนเหล่านั้น ในร่างแหเอนโดพลาซึม ซึ่งเป็นที่ที่โปรตีนที่หลั่งออกมาและโปรตีนเมมเบรนจำนวนมากพับตัวและสร้างพันธะไดซัลไฟด์ การสะสมของโปรตีนที่พับตัวผิดปกติจะกระตุ้นการตอบสนองต่อโปรตีนที่พับตัวผิดปกติ (UPR) ซึ่งเป็นเครือข่ายการส่งสัญญาณที่ช่วยฟื้นฟูสมดุลการพับตัว หรือหากความเครียดยังคงอยู่ จะนำไปสู่การตายของเซลล์

Definition

การควบคุมคุณภาพโปรตีนของ ER คือชุดของกลไกที่ตรวจสอบการพับตัวในร่างแหเอนโดพลาซึม; การตอบสนองต่อโปรตีนที่พับตัวผิดปกติคือเครือข่ายการส่งสัญญาณความเครียด ซึ่งส่งผ่านส่วนใหญ่ผ่าน IRE1, PERK และ ATF6 ที่ปรับความสามารถในการพับตัว การแปลรหัส และการย่อยสลายเมื่อโปรตีนที่พับตัวผิดปกติสะสม

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมถึงการพับตัวและการปรับเปลี่ยนโปรตีนด้วยออกซิเดชันในร่างแหเอนโดพลาซึม การจดจำโปรตีนที่พับตัวผิดปกติ สาขาหลักสามสาขาของ UPR และการย่อยสลายที่เกี่ยวข้องกับ ER (ERAD) เป็นภาพรวมอ้างอิงของชีวเคมีของการควบคุมคุณภาพ ER และไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• โปรตีนถูกพับตัวและทำให้สุกด้วยออกซิเดชันในร่างแหเอนโดพลาซึมได้อย่างไร?
• เซลล์รับรู้การสะสมของโปรตีนที่พับตัวผิดปกติได้อย่างไร?
• สาขา UPR ฟื้นฟูภาวะสมดุลของการพับตัวได้อย่างไร?
• โปรตีน ER ที่พับตัวผิดปกติอย่างถาวรได้รับการจดจำและย่อยสลายได้อย่างไร?

Key concepts

• สภาพแวดล้อมการพับตัวของร่างแหเอนโดพลาซึม
• การสร้างพันธะไดซัลไฟด์และโปรตีนไดซัลไฟด์ไอโซเมอเรส
• การรับรู้โดย BiP/GRP78
• IRE1 และการตัดต่อ XBP1
• PERK และการฟอสโฟรีเลชันของ eIF2-alpha
• การประมวลผล ATF6
• การย่อยสลายที่เกี่ยวข้องกับ ER (ERAD)
• การปรับตัวเทียบกับการตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิส

Key theories

การส่งสัญญาณ UPR สามสาขา

ความเครียด ER ถูกส่งผ่านโดยเซ็นเซอร์สามตัว ได้แก่ IRE1, PERK และ ATF6 ซึ่งร่วมกันลดการไหลเข้าของโปรตีน ขยายความสามารถในการพับตัว และเพิ่มการย่อยสลาย การกระตุ้นอย่างต่อเนื่องจะเปลี่ยนผลลัพธ์จากการปรับตัวไปสู่การตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิส

การย่อยสลายที่เกี่ยวข้องกับ ER (ERAD)

โปรตีน ER ที่พับตัวผิดปกติจะถูกจดจำ ส่งกลับไปยังไซโตซอล ติดแท็กด้วยยูบิควิติน และถูกย่อยสลายโดยโปรตีโอโซม ซึ่งเชื่อมโยงการควบคุมคุณภาพ ER เข้ากับระบบยูบิควิติน-โปรตีโอโซม

Mechanisms

โปรตีนที่หลั่งออกมาและโปรตีนเมมเบรนจะพับตัวในลูเมนของ ER ซึ่งมีสภาวะออกซิเดชันและเอนไซม์ เช่น โปรตีนไดซัลไฟด์ไอโซเมอเรส ที่เร่งปฏิกิริยาและจัดเรียงพันธะไดซัลไฟด์ใหม่ และเลคตินชาเพอโรนช่วยในการพับตัวของไกลโคโปรตีน ชาเพอโรน BiP/GRP78 จะจับกับบริเวณไฮโดรโฟบิกที่เปิดออก เมื่อโปรตีนที่พับตัวผิดปกติสะสม BiP จะกระจายตัวใหม่และเซ็นเซอร์ UPR ทั้งสามจะทำงาน IRE1 จะตัดต่อ XBP1 mRNA เพื่อผลิตปัจจัยการถอดรหัสที่ขยายความสามารถของ ER PERK จะฟอสโฟรีเลท eIF2-alpha เพื่อลดการแปลรหัสทั่วไปในขณะที่เลือกส่งเสริมข้อความตอบสนองต่อความเครียด ATF6 จะเคลื่อนที่ไปยัง Golgi เพื่อกระตุ้นด้วยโปรตีโอไลซิสให้กลายเป็นปัจจัยการถอดรหัส สาขาเหล่านี้ร่วมกันลดภาระโปรตีน เพิ่มชาเพอโรนและเอนไซม์การพับตัว และเพิ่มการทำงานของ ERAD ซึ่งจะส่งโปรตีนที่พับตัวผิดปกติอย่างถาวรกลับไปเพื่อการย่อยสลายด้วยยูบิควิติน-โปรตีโอโซม หากความเครียดไม่ได้รับการแก้ไข การส่งสัญญาณจะส่งเสริมการตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิส

Clinical relevance

ความเครียด ER เรื้อรังและการกระตุ้น UPR ได้รับการศึกษาในบริบทของโรคเมตาบอลิซึม โรคทางระบบประสาทเสื่อม และโรคอื่นๆ และเส้นทางนี้เป็นสาขาของการวิจัยเชิงแปล ผลงานนี้จะนำเสนอชีววิทยาของเซลล์พื้นฐานและไม่ได้ให้คำแนะนำในการวินิจฉัยหรือการรักษา

Evidence & guidelines

แบบจำลองที่สรุปไว้ที่นี่อิงจากการศึกษาทางชีววิทยาระดับโมเลกุลและเซลล์ของการส่งสัญญาณความเครียด ER และ ERAD ซึ่งได้รับการทบทวนโดย Ron และ Walter และโดย Schröder และ Kaufman; ไม่ได้มาจากแนวทางปฏิบัติทางคลินิก

History

UPR ถูกกำหนดครั้งแรกในยีสต์ผ่านเซ็นเซอร์ IRE1 จากนั้นขยายไปยังสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมด้วยการค้นพบ PERK และ ATF6 และการตัดต่อ XBP1 ที่ควบคุมได้ในช่วงปลายทศวรรษ 1990 และ 2000 ในขณะเดียวกัน การย่อยสลายที่เกี่ยวข้องกับ ER ได้รับการระบุว่าเป็นเส้นทางที่โปรตีน ER ที่พับตัวผิดปกติถูกส่งกลับไปยังไซโตซอลเพื่อการทำลายด้วยโปรตีโอโซม ซึ่งเป็นการรวมการควบคุมคุณภาพ ER เข้ากับเครือข่ายโปรตีโอสเตซิสที่กว้างขึ้น

Debates

อะไรเป็นตัวกำหนดการเปลี่ยนจาก UPR แบบปรับตัวไปสู่การตายของเซลล์?

ยังไม่เป็นที่แน่ชัดว่าระยะเวลาและความเข้มข้นของแต่ละสาขา UPR ถูกรวมเข้าด้วยกันอย่างไรเพื่อทำให้เซลล์เปลี่ยนจากการฟื้นฟูภาวะสมดุลไปสู่การตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิส โดยมีการเสนอว่าการสลายตัวที่แตกต่างกันของผลลัพธ์จาก IRE1 เทียบกับ PERK เป็นปัจจัยหนึ่ง

Key figures

• Peter Walter
• David Ron
• Randal J. Kaufman
• Kazutoshi Mori
• Jeffrey L. Brodsky

Seminal works

• ron2007
• walter2011
• schroder2005

Frequently asked questions

อะไรเป็นตัวกระตุ้นการตอบสนองต่อโปรตีนที่พับตัวผิดปกติ?

การสะสมของโปรตีนที่พับตัวผิดปกติหรือไม่ถูกต้องในร่างแหเอนโดพลาซึมจะถูกรับรู้โดยชาเพอโรน BiP และเซ็นเซอร์ IRE1, PERK และ ATF6 ซึ่งจะกระตุ้นการส่งสัญญาณเพื่อฟื้นฟูสมดุลระหว่างภาระโปรตีนและความสามารถในการพับตัว

ER กำจัดโปรตีนที่ไม่สามารถพับตัวได้อย่างไร?

ผ่านการย่อยสลายที่เกี่ยวข้องกับ ER: โปรตีนที่พับตัวผิดปกติอย่างถาวรจะถูกจดจำ เคลื่อนย้ายผ่านเยื่อหุ้ม ER เข้าสู่ไซโตซอล ติดแท็กด้วยยูบิควิติน และถูกย่อยสลายโดยโปรตีโอโซม