การปรับเปลี่ยนหลังการแปลรหัส

การปรับเปลี่ยนหลังการแปลรหัส (Post-translational modifications) คือการเปลี่ยนแปลงทางเคมีแบบโควาเลนต์ที่เกิดขึ้นกับโปรตีนหลังจากที่โปรตีนนั้นถูกสังเคราะห์ขึ้นมาแล้ว โดยการเพิ่มหมู่เคมี (เช่น ฟอสเฟตหรือสายโซ่น้ำตาล) การเชื่อมต่อโปรตีนอื่น (เช่น ยูบิควิติน) หรือการตัดสายโซ่ โปรตีนสามารถเปลี่ยนแปลงกิจกรรม ความเสถียร ตำแหน่ง และปฏิสัมพันธ์ของโปรตีนได้ การปรับเปลี่ยนเหล่านี้ช่วยเพิ่มความหลากหลายในการทำงานของโปรตีโอมอย่างมาก เกินกว่าที่จีโนมเข้ารหัสโดยตรง

Definition

การปรับเปลี่ยนหลังการแปลรหัส (Post-translational modifications) คือการเปลี่ยนแปลงแบบโควาเลนต์ที่เร่งปฏิกิริยาโดยเอนไซม์ที่เกิดขึ้นกับโปรตีนหลังจากการสังเคราะห์ ซึ่งรวมถึงการเพิ่มหมู่เคมีขนาดเล็ก การเชื่อมต่อกับน้ำตาลหรือโปรตีนอื่น และการตัดด้วยโปรตีโอไลติก ซึ่งปรับเปลี่ยนกิจกรรม ตำแหน่ง ความเสถียร และปฏิสัมพันธ์ของโปรตีน

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมประเภทหลักของการปรับเปลี่ยนหลังการแปลรหัส รวมถึงฟอสโฟรีเลชัน (phosphorylation), ไกลโคซิเลชัน (glycosylation), ยูบิควิติเนชัน (ubiquitination), แอซิทิเลชัน (acetylation), เมทิลเลชัน (methylation), ไลพิเดชัน (lipidation) และกระบวนการโปรตีโอไลติก (proteolytic processing) รวมถึงวิธีการที่การปรับเปลี่ยนเหล่านี้ควบคุมการทำงานของโปรตีน นี่คือข้อมูลอ้างอิงระดับโมเลกุลและไม่ได้ให้คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• ชุดผลิตภัณฑ์ยีนที่ตายตัวสามารถสร้างช่วงของการทำงานของโปรตีนที่กว้างขึ้นได้อย่างไร?
• มีการเพิ่มหมู่เคมีใดบ้างเข้ากับโปรตีน และเพิ่มเข้ากับกรดอะมิโนใดบ้าง?
• การปรับเปลี่ยนที่ย้อนกลับได้ทำหน้าที่เป็นสวิตช์โมเลกุลได้อย่างไร?
• การปรับเปลี่ยนเปลี่ยนแปลงชะตากรรมของโปรตีนภายในเซลล์ได้อย่างไร?

Key concepts

• ความหลากหลายของโปรตีโอม
• ฟอสโฟรีเลชัน (ไคเนสและฟอสฟาเทส)
• ไกลโคซิเลชัน (N-linked และ O-linked)
• ยูบิควิติเนชัน
• แอซิทิเลชันและเมทิลเลชัน
• ไลพิเดชัน
• กระบวนการโปรตีโอไลติก
• การปรับเปลี่ยนที่ย้อนกลับได้ในฐานะสวิตช์โมเลกุล

Mechanisms

เอนไซม์เฉพาะจะทำหน้าที่เพิ่มหรือกำจัดหมู่เคมีที่สายโซ่ข้างของกรดอะมิโนจำเพาะ การเติมหมู่ฟอสเฟตโดยไคเนส (และกำจัดโดยฟอสฟาเทส) ทำให้เกิดสวิตช์ที่สามารถย้อนกลับได้อย่างรวดเร็วเพื่อสลับกิจกรรมและการส่งสัญญาณ การเติมสายโซ่น้ำตาล (glycosylation) ส่วนใหญ่เกิดขึ้นในเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมและกอลจิ ซึ่งมีผลต่อการพับตัว ความเสถียร และการจดจำ (Varki, 1993) การเติมยูบิควิติน (ubiquitination) ซึ่งเป็นโปรตีนขนาดเล็ก เพื่อทำเครื่องหมายสารตั้งต้นสำหรับชะตากรรมต่างๆ รวมถึงการย่อยสลาย (Hershko & Ciechanover, 1998) การเติมหมู่แอซิทิล (acetylation), การเติมหมู่เมทิล (methylation), การเติมไขมัน (lipidation) และกระบวนการโปรตีโอไลติก (proteolytic processing) ยังช่วยปรับแต่งกิจกรรม ตำแหน่ง และปฏิสัมพันธ์ ทำให้ผลิตภัณฑ์ยีนเดียวสามารถมีอยู่ในหลายรูปแบบที่แตกต่างกันในเชิงการทำงาน (Walsh et al., 2005)

Clinical relevance

เนื่องจากการปรับเปลี่ยนต่างๆ เช่น ฟอสโฟรีเลชันและยูบิควิติเนชัน ควบคุมการส่งสัญญาณ การเจริญเติบโต และการหมุนเวียนของโปรตีน การทำงานที่ผิดปกติของสิ่งเหล่านี้จึงถูกศึกษาในหลายโรค และมีการใช้วิธีการตรวจจับการปรับเปลี่ยนในการวิจัยและการวินิจฉัย ข้อมูลนี้อธิบายกลไกและความสำคัญทั่วไป และไม่ใช่แนวทางสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

History

การค้นพบการเติมหมู่ฟอสเฟตของโปรตีนที่สามารถย้อนกลับได้ในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 ซึ่งได้รับการยอมรับจากรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ในปี 1992 ได้สร้างความเข้าใจว่าการปรับเปลี่ยนเป็นกลไกควบคุม การระบุลักษณะของไกลโคซิเลชันและระบบยูบิควิติน (Hershko & Ciechanover, 1998) ได้ขยายภาพรวม และการสำรวจอย่างเป็นระบบในภายหลังได้กำหนดความหลากหลายทางเคมีของการปรับเปลี่ยนทั้งหมดว่าเป็นแหล่งสำคัญของความซับซ้อนของโปรตีโอม (Walsh et al., 2005)

Key figures

• Christopher Walsh
• Edmond Fischer
• Edwin Krebs
• Aaron Ciechanover
• Avram Hershko

Seminal works

• walsh-2005
• hershko-1998

Frequently asked questions

เหตุใดการปรับเปลี่ยนหลังการแปลรหัสจึงมีความสำคัญ หากยีนได้ระบุโปรตีนไว้แล้ว?

ยีนระบุลำดับกรดอะมิโน แต่การปรับเปลี่ยนจะเปลี่ยนสิ่งที่โปรตีนนั้นทำ ตำแหน่งที่โปรตีนไป และระยะเวลาที่โปรตีนคงอยู่ การปรับเปลี่ยนเหล่านี้ทำให้ผลิตภัณฑ์ยีนเดียวสามารถมีได้หลายรูปแบบการทำงาน และตอบสนองต่อสัญญาณได้อย่างรวดเร็ว

การปรับเปลี่ยนหลังการแปลรหัสเป็นแบบถาวรหรือไม่?

หลายอย่างสามารถย้อนกลับได้ ตัวอย่างเช่น ฟอสโฟรีเลชันสามารถเพิ่มและกำจัดออกได้ ทำหน้าที่เป็นสวิตช์ ในขณะที่การปรับเปลี่ยนอื่นๆ เช่น การตัดด้วยโปรตีโอไลติก ไม่สามารถย้อนกลับได้