การควบคุมคุณภาพและการย่อยสลายโปรตีน

การควบคุมคุณภาพโปรตีนคือชุดของระบบในเซลล์ที่คอยตรวจสอบว่าโปรตีนมีการพับตัวอย่างถูกต้องและเป็นที่ต้องการหรือไม่ และกำจัดโปรตีนที่พับตัวผิดปกติ เสียหาย หรือไม่จำเป็นออกไป เส้นทางการย่อยสลายหลักสองเส้นทางคือระบบยูบิควิติน-โปรตีเอโซม ซึ่งติดแท็กโปรตีนแต่ละชนิดเพื่อทำลาย และออโตฟาจี ซึ่งส่งมอบสารที่มีขนาดใหญ่กว่าไปยังไลโซโซม ระบบเหล่านี้ร่วมกับการสังเคราะห์และการพับตัวของโปรตีน ช่วยรักษาสมดุลของโปรตีโอม

Definition

การควบคุมคุณภาพและการย่อยสลายโปรตีนคือการเฝ้าระวังและการกำจัดโปรตีนของเซลล์ ซึ่งโปรตีนที่พับตัวผิดปกติ เสียหาย หรือส่วนเกินจะถูกรับรู้และส่งไปทำลาย โดยหลักผ่านระบบยูบิควิติน-โปรตีเอโซมและออโตฟาจี เพื่อรักษาสมดุลโดยรวมของโปรตีโอม (โปรตีโอสเตซิส)

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงวิธีการที่เซลล์รับรู้โปรตีนที่บกพร่องหรือส่วนเกิน เส้นทางยูบิควิติน-โปรตีเอโซม การย่อยสลายโดยไลโซโซมและออโตฟาจี การตอบสนองของโปรตีนที่พับตัวผิดปกติในเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม และแนวคิดของโปรตีโอสเตซิส นี่คือข้อมูลอ้างอิงระดับโมเลกุลและไม่ได้ให้คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• เซลล์รับรู้โปรตีนที่ควรถูกทำลายได้อย่างไร?
• ระบบยูบิควิติน-โปรตีเอโซมเลือกและย่อยสลายโปรตีนแต่ละชนิดได้อย่างไร?
• เมื่อใดที่ใช้ออโตฟาจีแทนโปรตีเอโซม?
• เซลล์ตอบสนองอย่างไรเมื่อโปรตีนที่พับตัวผิดปกติสะสม?

Key concepts

• การควบคุมคุณภาพโปรตีน
• ระบบยูบิควิติน-โปรตีเอโซม
• เอนไซม์หลายขั้นตอน E1-E2-E3
• โปรตีเอโซม 26S
• ออโตฟาจีและไลโซโซม
• การย่อยสลายที่เกี่ยวข้องกับ ER
• การตอบสนองของโปรตีนที่พับตัวผิดปกติ
• โปรตีโอสเตซิส

Key theories

การย่อยสลายโปรตีนโดยยูบิควิติน

การย่อยสลายโปรตีนแบบเลือกสรรทำได้โดยการติดแท็กซับสเตรตด้วยสายยูบิควิตินผ่านเอนไซม์หลายขั้นตอน (E1, E2, E3) ซึ่งทำเครื่องหมายให้โปรตีนเหล่านั้นถูกจดจำและทำลายโดยโปรตีเอโซม 26S จึงทำให้เกิดการหมุนเวียนโปรตีนที่ควบคุมและจำเพาะเจาะจงต่อซับสเตรต

Mechanisms

ในระบบยูบิควิติน-โปรตีเอโซม เอนไซม์หลายขั้นตอน (E1 ที่กระตุ้น, E2 ที่เชื่อมต่อ, และ E3 ไลเกสที่เลือกซับสเตรต) จะติดสายยูบิควิตินเข้ากับโปรตีนเป้าหมาย ซึ่งโปรตีเอโซม 26S จะจดจำและย่อยสลายเป็นเปปไทด์ (Hershko & Ciechanover, 1998; Pickart, 2001) วัสดุที่มีขนาดใหญ่กว่าหรือรวมตัวกันเป็นกลุ่ม และออร์แกเนลล์ทั้งหมดจะถูกห่อหุ้มและส่งไปยังไลโซโซมโดยออโตฟาจี (Mizushima & Komatsu, 2011) ในเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม การสะสมของโปรตีนที่พับตัวผิดปกติจะกระตุ้นการตอบสนองของโปรตีนที่พับตัวผิดปกติ ซึ่งจะปรับความสามารถในการพับตัวและการย่อยสลาย (Ron & Walter, 2007) เส้นทางเหล่านี้ทำงานร่วมกันภายในเครือข่ายโปรตีโอสเตซิสเพื่อรักษาระดับและคุณภาพของโปรตีนให้สมดุล (Balch et al., 2008)

Clinical relevance

การย่อยสลายที่บกพร่องและการสะสมของโปรตีนที่พับตัวผิดปกติเป็นลักษณะที่ศึกษาในภาวะความเสื่อมของระบบประสาทและภาวะอื่นๆ และโปรตีเอโซมเองก็เป็นเป้าหมายของการวิจัยทางเภสัชวิทยา ข้อมูลนี้อธิบายกลไกปกติและความเกี่ยวข้องทั่วไป ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

History

การค้นพบในช่วงปลายศตวรรษที่ 20 ว่าการติดแท็กยูบิควิตินนำไปสู่การย่อยสลายโปรตีนที่มีการควบคุม ซึ่งได้รับการยอมรับจากรางวัลโนเบลสาขาเคมีในปี 2004 ได้สร้างการย่อยสลายโปรตีนแบบเลือกสรรให้เป็นกระบวนการที่มีการควบคุม (Hershko & Ciechanover, 1998) งานวิจัยเกี่ยวกับออโตฟาจี ซึ่งได้รับการยอมรับจากรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ในปี 2016 (Mizushima & Komatsu, 2011) และเกี่ยวกับการตอบสนองของโปรตีนที่พับตัวผิดปกติ (Ron & Walter, 2007) ได้ขยายการควบคุมคุณภาพไปสู่การย่อยสลายจำนวนมากและการส่งสัญญาณความเครียด ซึ่งรวมกรอบแนวคิดโปรตีโอสเตซิสสมัยใหม่เข้าด้วยกัน

Key figures

• Aaron Ciechanover
• Avram Hershko
• Irwin Rose
• Cecile Pickart
• Yoshinori Ohsumi
• Peter Walter

Seminal works

• hershko-1998
• mizushima-2011
• balch-2008

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างโปรตีเอโซมกับออโตฟาจีคืออะไร?

โปรตีเอโซมย่อยสลายโปรตีนแต่ละชนิดที่ถูกติดแท็กด้วยยูบิควิติน ในขณะที่ออโตฟาจีจะกลืนกินสารที่มีขนาดใหญ่กว่า รวมถึงโปรตีนที่รวมตัวกันและออร์แกเนลล์ทั้งหมด และส่งไปยังไลโซโซม ทั้งสองเป็นเส้นทางการย่อยสลายที่เสริมซึ่งกันและกัน

ทำไมเซลล์ถึงทำลายโปรตีนที่เพิ่งสร้างขึ้นมา?

การกำจัดโปรตีนที่พับตัวผิดปกติ เสียหาย หรือไม่จำเป็นอีกต่อไป จะช่วยป้องกันการสะสมที่เป็นอันตราย และช่วยให้เซลล์สามารถควบคุมระดับโปรตีนเพื่อตอบสนองความต้องการของตนเอง ซึ่งรักษาสมดุลของโปรตีโอม