การส่งสัญญาณตอบสนองต่อความเครียดของเซลล์
การส่งสัญญาณตอบสนองต่อความเครียดของเซลล์คือชุดของกลไกระดับโมเลกุลที่ได้รับการอนุรักษ์ ซึ่งเซลล์ใช้ในการรับรู้ถึงความผิดปกติจากภาวะธำรงดุล เช่น ออกซิเจนต่ำ การสะสมของโปรตีนที่พับผิดรูป ความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน หรืออุณหภูมิที่สูงขึ้น และสร้างการตอบสนองแบบปรับตัวเพื่อปกป้องเซลล์ หรือหากความเสียหายไม่สามารถแก้ไขได้ ก็จะนำไปสู่การตายของเซลล์ กลไกเหล่านี้มีตรรกะร่วมกันคือ ตัวรับรู้จะตรวจจับความผิดปกติ สัญญาณจะถูกส่งผ่าน และโปรแกรมการถอดรหัสหรือการดัดแปลงหลังการแปลจะถูกกระตุ้นเพื่อฟื้นฟูสมดุล
Definition
การส่งสัญญาณตอบสนองต่อความเครียดของเซลล์หมายถึงเครือข่ายการส่งสัญญาณที่ตรวจจับความเครียดทางสรีรวิทยาหรือสิ่งแวดล้อม และส่งผ่านความเครียดเหล่านั้นไปสู่โปรแกรมการป้องกันเซลล์แบบปรับตัว ซึ่งมีตั้งแต่การกระตุ้นการถอดรหัสของยีนป้องกัน ไปจนถึงการปรับเปลี่ยนการแปล และเมื่อการปรับตัวล้มเหลว ก็จะนำไปสู่การตายของเซลล์แบบมีการควบคุม
Scope
ส่วนนี้จะแนะนำผู้อ่านให้รู้จักกับระบบการส่งสัญญาณตอบสนองต่อความเครียดหลักที่ถูกกล่าวถึงในฐานะหัวข้อ ได้แก่ การส่งสัญญาณภาวะขาดออกซิเจนผ่านปัจจัยที่เหนี่ยวนำโดยภาวะขาดออกซิเจน (hypoxia-inducible factors) การตอบสนองของโปรตีนที่พับผิดรูปต่อความเครียดของร่างแหเอนโดพลาซึม (unfolded protein response to endoplasmic-reticulum stress) ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการส่งสัญญาณรีดอกซ์ (oxidative stress and redox signaling) และการตอบสนองต่อความร้อน (heat-shock response) พร้อมกับโปรตีนชาเพอโรน (molecular chaperones) ที่เกี่ยวข้อง โดยจะอธิบายว่าแต่ละระบบเข้ากับกระบวนการส่งสัญญาณได้อย่างไร ส่วนกลไกโดยละเอียดจะอยู่ในแต่ละหัวข้อ
Sub-topics
Core questions
- เซลล์แยกแยะความผิดปกติที่ยอมรับได้จากความผิดปกติที่ต้องมีการตอบสนองเพื่อป้องกันหรือยุติการทำงานได้อย่างไร
- ตัวรับรู้และตัวส่งสัญญาณใดที่เปลี่ยนความเครียดทางกายภาพหรือเคมีให้เป็นโปรแกรมการถอดรหัสหรือการแปลที่กำหนดไว้
- กลไกความเครียดที่แตกต่างกันใช้ส่วนประกอบร่วมกันและบรรจบกันที่ผลลัพธ์ร่วมกัน เช่น การปรับตัว การแก่ชรา หรือการตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิสได้อย่างไร
Key concepts
- ภาวะธำรงดุลและการปรับตัว
- ตัวรับรู้และตัวส่งสัญญาณความเครียด
- การปรับเปลี่ยนโปรแกรมการถอดรหัส
- การลดทอนการแปล
- การตอบสนองแบบปรับตัวเทียบกับการตอบสนองแบบยุติการทำงาน
- การสื่อสารข้ามกันระหว่างกลไกความเครียด
Key theories
- เครือข่ายโปรตีโอสเตซิส
- มุมมองที่ว่าภาวะธำรงดุลของโปรตีนถูกรักษาไว้โดยเครือข่ายที่เชื่อมโยงกันของชาเพอโรน การพับ การขนส่ง และกลไกการย่อยสลาย ซึ่งความสามารถจะถูกปรับเปลี่ยนอย่างมีพลวัตโดยการส่งสัญญาณที่ตอบสนองต่อความเครียด และการล่มสลายของเครือข่ายนี้เป็นสาเหตุของโรคความเสื่อมหลายชนิด
- โปรตีโอมความเครียดขั้นต่ำที่ได้รับการอนุรักษ์
- ข้อเสนอจากการวิเคราะห์เปรียบเทียบข้ามสายพันธุ์ที่ว่าชุดหลักของโปรตีนและกลไกการตอบสนองต่อความเครียดได้รับการอนุรักษ์ทางวิวัฒนาการและเป็นกลไกป้องกันสากลของเซลล์ต่อความเสียหายของโมเลกุลขนาดใหญ่
Mechanisms
ในระบบการตอบสนองต่อความเครียด มักจะพบโครงสร้างที่เกิดขึ้นซ้ำๆ คือ ตัวรับรู้เฉพาะจะคอยตรวจสอบตัวแปรภาวะธำรงดุลที่เฉพาะเจาะจง และเมื่อตัวแปรนั้นเบี่ยงเบนเกินขีดจำกัดที่ยอมรับได้ ตัวรับรู้จะเปลี่ยนสถานะและส่งสัญญาณต่อไป ในการรับรู้ออกซิเจน เอนไซม์โพรลิลไฮดรอกซิเลส (prolyl hydroxylases) จะเชื่อมโยงความพร้อมของออกซิเจนเข้ากับความเสถียรของปัจจัยที่เหนี่ยวนำโดยภาวะขาดออกซิเจน (hypoxia-inducible factors) ในร่างแหเอนโดพลาซึม ตัวรับรู้ที่เยื่อหุ้มเซลล์จะตรวจจับปริมาณโปรตีนที่พับผิดรูป ซีสเตอีนที่ไวต่อรีดอกซ์ (redox-sensitive cysteines) จะเปลี่ยนอนุมูลอิสระออกซิเจน (reactive oxygen species) ไปเป็นการกระตุ้นปัจจัยการถอดรหัส และปัจจัยฮีทช็อก (heat-shock factor) จะถูกปล่อยออกมาเพื่อกระตุ้นการแสดงออกของชาเพอโรนเมื่อโปรตีนที่พับผิดรูปสะสม โปรแกรมปลายน้ำมักจะทับซ้อนกัน โดยใช้ชาเพอโรน ไคเนส และปัจจัยการถอดรหัสร่วมกัน ซึ่งช่วยให้เซลล์สามารถรวมความเครียดหลายอย่างเข้ากับการตัดสินใจแบบมีระดับระหว่างการฟื้นฟูภาวะธำรงดุลและการกระตุ้นการตายของเซลล์
Clinical relevance
การส่งสัญญาณตอบสนองต่อความเครียดเกี่ยวข้องกับโรคขาดเลือด โรคความเสื่อมของระบบประสาท โรคเมตาบอลิซึม โรคอักเสบ และโรคมะเร็ง เนื่องจากเนื้องอก เนื้อเยื่อขาดเลือด และเซลล์ประสาทที่เสื่อมสภาพล้วนเกี่ยวข้องกับกลไกเหล่านี้ ส่วนนี้จัดทำขึ้นเพื่ออธิบายว่าระบบการส่งสัญญาณเหล่านี้ทำงานอย่างไร และเหตุใดจึงเกิดขึ้นซ้ำๆ ในชีววิทยาของโรค โดยจะอธิบายกลไกต่างๆ และไม่ได้เป็นพื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาแต่ละบุคคล
History
กลไกย่อยต่างๆ ถูกค้นพบแยกกันในช่วงปลายศตวรรษที่ 20 และต้นศตวรรษที่ 21 ได้แก่ การตอบสนองต่อความร้อนในช่วงทศวรรษ 1960-1980 ปัจจัยที่เหนี่ยวนำโดยภาวะขาดออกซิเจนในช่วงทศวรรษ 1990 และการตอบสนองของโปรตีนที่พับผิดรูปและการส่งสัญญาณรีดอกซ์ในช่วงเวลาใกล้เคียงกัน และต่อมาได้รับการยอมรับว่าเป็นรูปแบบที่แตกต่างกันของแนวคิดร่วมกันของการเฝ้าระวังภาวะธำรงดุล งานวิจัยเชิงเปรียบเทียบได้สังเคราะห์สิ่งเหล่านี้เข้าด้วยกันเป็นแนวคิดของการตอบสนองต่อความเครียดของเซลล์ที่ได้รับการอนุรักษ์
Key figures
- Gregg L. Semenza
- Peter Walter
- David Ron
- Richard I. Morimoto
Related topics
Seminal works
- kultz-2005
- balch-2008
Frequently asked questions
- อะไรคือสิ่งที่รวมการตอบสนองต่อความเครียดของเซลล์ที่แตกต่างกันเข้าไว้ด้วยกัน?
- แต่ละกลไกเป็นไปตามตรรกะของตัวรับรู้-ตัวส่งสัญญาณ-ตัวกระตุ้น ซึ่งตรวจจับความผิดปกติของภาวะธำรงดุลที่เฉพาะเจาะจงและกระตุ้นโปรแกรมป้องกัน และกลไกเหล่านี้ใช้ส่วนประกอบร่วมกันหลายอย่าง ทำให้เซลล์สามารถรวมความเครียดหลายอย่างเข้ากับการตัดสินใจแบบปรับตัวหรือยุติการทำงานเพียงครั้งเดียว
- เมื่อใดที่การตอบสนองต่อความเครียดกลายเป็นอันตรายแทนที่จะเป็นการป้องกัน?
- เมื่อความเครียดรุนแรงหรือยืดเยื้อเกินกว่าความสามารถในการปรับตัวของกลไก การส่งสัญญาณเดียวกันที่เคยปกป้องเซลล์ในตอนแรกสามารถเปลี่ยนไปกระตุ้นการแก่ชราหรือการตายของเซลล์แบบมีการควบคุมได้