การตอบสนองของโปรตีนที่คลี่ตัวผิดปกติและความเครียดของร่างแหเอนโดพลาซึม

การตอบสนองของโปรตีนที่คลี่ตัวผิดปกติ (unfolded protein response หรือ UPR) คือระบบส่งสัญญาณที่คอยตรวจสอบและปกป้องความสามารถในการพับตัวของโปรตีนในร่างแหเอนโดพลาซึม (endoplasmic reticulum หรือ ER) เมื่อโปรตีนที่คลี่ตัวผิดปกติหรือไม่พับตัวสะสมอยู่ในลูเมนของ ER ซึ่งเป็นภาวะที่เรียกว่าความเครียดของ ER เซ็นเซอร์แบบทรานส์เมมเบรนสามตัวจะถูกกระตุ้นเพื่อลดภาระการพับตัวของโปรตีน เพิ่มความสามารถในการพับตัว และกำจัดโปรตีนที่มีข้อบกพร่อง หากความเครียดไม่สามารถแก้ไขได้ เส้นทางเดียวกันนี้จะเปลี่ยนไปกระตุ้นการตายของเซลล์

Definition

การตอบสนองของโปรตีนที่คลี่ตัวผิดปกติเป็นระบบส่งสัญญาณจาก ER ไปยังนิวเคลียส ซึ่งเซ็นเซอร์ IRE1, PERK และ ATF6 ตรวจจับการสะสมของโปรตีนที่พับตัวผิดปกติในร่างแหเอนโดพลาซึม และเริ่มต้นโปรแกรมการถอดรหัสและการแปลรหัสเพื่อฟื้นฟูภาวะสมดุลของการพับตัว หรือหากความเครียดไม่ได้รับการแก้ไข จะนำเซลล์ไปสู่การตาย

Scope

บทความนี้ครอบคลุมสาขาหลักสามสาขาของ UPR ในสัตว์หลายเซลล์ (IRE1, PERK, และ ATF6) วิธีที่แต่ละสาขารับรู้และส่งผ่านความเครียดของ ER โปรแกรมการปรับตัวที่พวกมันร่วมกันจัดระเบียบ และการเปลี่ยนจากการปรับตัวไปสู่การตายของเซลล์ (apoptosis) บทความนี้เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงกลไกภายในระบบส่งสัญญาณการตอบสนองต่อความเครียดของเซลล์ และไม่ได้ให้คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• เซลล์ตรวจจับได้อย่างไรว่าความต้องการการพับตัวของโปรตีนใน ER เกินขีดความสามารถ?
• สาขา UPR ทั้งสามสาขาแต่ละสาขาส่งผ่านความเครียดของ ER ไปสู่การเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนที่แตกต่างกันได้อย่างไร?
• อะไรเป็นตัวกำหนดว่า UPR จะแก้ไขความเครียดแบบปรับตัวได้หรือกระตุ้นการตายของเซลล์?

Key concepts

• ความเครียดของร่างแหเอนโดพลาซึม
• IRE1 และการตัดต่อ XBP1
• PERK และการฟอสฟอริเลชันของ eIF2-alpha
• การกระตุ้นด้วยเอนไซม์โปรติเอสของ ATF6
• ไคเปอโรน BiP/GRP78
• การย่อยสลายที่เกี่ยวข้องกับ ER (ERAD)
• การลดทอนการแปลรหัส

Key theories

แบบจำลองเซ็นเซอร์สามสาขาของ UPR

กรอบแนวคิดที่ความเครียดของ ER ถูกตรวจจับโดยเซ็นเซอร์แบบทรานส์เมมเบรนสามตัวที่ทำงานขนานกัน ได้แก่ IRE1, PERK และ ATF6 ซึ่งร่วมกันลดการแปลรหัสโดยรวม เพิ่มความสามารถของไคเปอโรนและการพับตัว และเพิ่มการย่อยสลายที่เกี่ยวข้องกับ ER โดยรวมผลลัพธ์ของพวกมันเข้ากับการตอบสนองแบบไล่ระดับ

การเปลี่ยนจาก UPR แบบปรับตัวไปสู่แบบสิ้นสุด

แบบจำลองที่ UPR เริ่มแรกเป็นการปกป้องเซลล์ แต่ภายใต้ความเครียดของ ER ที่เรื้อรังหรือรุนแรง จะเปลี่ยนการส่งสัญญาณไปสู่การตายของเซลล์ ดังนั้นระยะเวลาและความรุนแรงของความเครียดจึงเป็นตัวกำหนดชะตากรรมของเซลล์

Mechanisms

โปรตีนที่พับตัวผิดปกติที่สะสมอยู่จะดึงไคเปอโรน BiP ออกจากโดเมนลูเมนของเซ็นเซอร์ทั้งสาม ทำให้พวกมันถูกกระตุ้น IRE1 ซึ่งเป็นเอนโดไรโบนิวคลีเอส จะตัดต่อ mRNA ของ XBP1 เพื่อสร้างปัจจัยการถอดรหัสที่กระตุ้นยีนไคเปอโรนและ ERAD PERK จะฟอสฟอริเลตปัจจัยเริ่มต้นการแปลรหัส eIF2-alpha ซึ่งลดการสังเคราะห์โปรตีนโดยรวมเพื่อลดภาระการพับตัวที่เข้ามา ในขณะเดียวกันก็ส่งเสริมการแปลรหัสของ ATF4 อย่างเลือกสรร ATF6 จะเคลื่อนที่ไปยังกอลจิ ซึ่งจะถูกตัดเพื่อปล่อยชิ้นส่วนปัจจัยการถอดรหัส ซึ่งเช่นเดียวกับ XBP1 ที่ถูกตัดต่อ จะขับเคลื่อนการแสดงออกของกลไกการพับตัวและการย่อยสลาย โดยรวมแล้วสาขาเหล่านี้จะเพิ่มความสามารถในการพับตัวและกำจัดโปรตีนที่มีข้อบกพร่อง หากภาวะสมดุลไม่ได้รับการฟื้นฟู การส่งสัญญาณที่ยั่งยืนจะเปลี่ยนไปสู่ผลลัพธ์ที่ส่งเสริมการตายของเซลล์

Clinical relevance

ความเครียดของ ER และการส่งสัญญาณ UPR มีส่วนเกี่ยวข้องกับโรคเมตาบอลิซึม ชีววิทยาของเซลล์หลั่งสาร ความเสื่อมของระบบประสาท และมะเร็ง ซึ่งความเครียดเรื้อรังในเนื้อเยื่อที่เกี่ยวข้องกับการจัดการโปรตีนจะกระตุ้นเส้นทางเหล่านี้ บทความนี้อธิบายกลไกการส่งสัญญาณเพื่อชี้แจงชีววิทยาของโรคดังกล่าว ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจในการวินิจฉัยหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

History

UPR ถูกกำหนดครั้งแรกในยีสต์ โดยมีการระบุเซ็นเซอร์ IRE1 และการกระตุ้นการถอดรหัสของ ER chaperones ในช่วงต้นทศวรรษ 1990 สาขา PERK และ ATF6 ได้รับการศึกษาเพิ่มเติมในสัตว์หลายเซลล์ ซึ่งสร้างสถาปัตยกรรมเซ็นเซอร์สามตัว และงานวิจัยต่อมาได้ปรับกรอบ UPR จากเส้นทางความเครียดที่เรียบง่ายให้เป็นตัวควบคุมภาวะสมดุลที่ควบคุมการตัดสินใจเกี่ยวกับชะตากรรมของเซลล์ด้วย

Key figures

• Peter Walter
• David Ron
• Kazutoshi Mori
• Randal J. Kaufman
• Claudio Hetz

Seminal works

• ron-walter-2007
• walter-ron-2011

Frequently asked questions

ความเครียดของ ER คืออะไร?

ความเครียดของ ER คือภาวะที่โปรตีนที่คลี่ตัวผิดปกติหรือไม่พับตัวสะสมอยู่ในร่างแหเอนโดพลาซึม เนื่องจากความต้องการการพับตัวเกินขีดความสามารถของออร์แกเนลล์ ซึ่งจะกระตุ้นการตอบสนองของโปรตีนที่คลี่ตัวผิดปกติ

เส้นทางเดียวกันสามารถปกป้องและฆ่าเซลล์ได้อย่างไร?

เมื่อความเครียดของ ER ไม่รุนแรงและชั่วคราว UPR จะฟื้นฟูภาวะสมดุลของการพับตัว แต่เมื่อความเครียดรุนแรงหรือยืดเยื้อ เซ็นเซอร์เดียวกันนี้จะเปลี่ยนการส่งสัญญาณไปสู่การตายของเซลล์ ดังนั้นผลลัพธ์จึงขึ้นอยู่กับความรุนแรงและระยะเวลาของความเครียด