วิถีการย่อยสลายโปรตีโอโซมและยูบิควิติน

ระบบยูบิควิติน-โปรตีโอโซมเป็นเส้นทางหลักของเซลล์สำหรับการทำลายโปรตีนแต่ละชนิดอย่างมีการควบคุม โดยสารตั้งต้นจะถูกทำเครื่องหมายด้วยการเชื่อมต่อแบบโควาเลนต์ของโปรตีนยูบิควิตินขนาดเล็ก จากนั้นจะถูกจดจำและย่อยสลายอย่างต่อเนื่องโดยโปรตีโอโซม ซึ่งเป็นเอนไซม์โปรตีเอสขนาดใหญ่ที่ต้องใช้ ATP ทำให้สามารถควบคุมระดับโปรตีนได้อย่างแม่นยำและกำจัดโปรตีนที่เสียหายได้

Definition

ระบบยูบิควิติน-โปรตีโอโซมเป็นวิถีที่โปรตีนถูกติดแท็กด้วยสายยูบิควิตินโดยเอนไซม์ E1, E2 และ E3 และจากนั้นจะถูกคลี่ออกและย่อยสลายเป็นเปปไทด์สั้นๆ โดยโปรตีโอโซม 26S ในลักษณะที่ต้องใช้ ATP

Scope

บทความนี้ครอบคลุมถึงกระบวนการเชื่อมต่อยูบิควิติน รหัสยูบิควิตินที่ระบุชะตากรรมที่แตกต่างกัน โครงสร้างและการทำงานของโปรตีโอโซม และบทบาทของระบบในการควบคุมคุณภาพและการกำกับดูแล เป็นภาพรวมอ้างอิงของชีวเคมีของการย่อยสลาย และไม่ได้ให้คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• โปรตีนถูกเลือกและติดแท็กสำหรับการย่อยสลายโดยโปรตีโอโซมได้อย่างไร?
• การเชื่อมโยงสายยูบิควิตินที่แตกต่างกันระบุผลลัพธ์ที่แตกต่างกันได้อย่างไร?
• โปรตีโอโซมจดจำ คลี่ออก และย่อยสลายสารตั้งต้นได้อย่างไร?
• ระบบมีบทบาทอะไรในการควบคุมคุณภาพและการกำกับดูแลเซลล์?

Key concepts

• ยูบิควิติน
• กระบวนการ E1 activating, E2 conjugating, E3 ligase
• สายโพลียูบิควิตินและความจำเพาะของการเชื่อมโยง
• สัญญาณการย่อยสลายที่เชื่อมโยงด้วย K48
• โปรตีโอโซม 26S (แกนกลาง 20S และอนุภาคควบคุม 19S)
• เอนไซม์ดี-ยูบิควิติน
• การคลี่ออกที่ต้องใช้ ATP และการย่อยสลายโปรตีนอย่างต่อเนื่อง

Key theories

กระบวนการเชื่อมต่อยูบิควิติน

ยูบิควิตินถูกกระตุ้นโดยเอนไซม์ E1 ถูกถ่ายโอนไปยังเอนไซม์ E2 conjugating และถูกเชื่อมโยงเข้ากับไลซีนของสารตั้งต้นโดยเอนไซม์ E3 ligase ซึ่งให้ความจำเพาะ สร้างสายโซ่ที่ทำเครื่องหมายโปรตีนสำหรับชะตากรรมที่กำหนด

รหัสยูบิควิติน

โทโพโลยีและชนิดของการเชื่อมโยงของการดัดแปลงยูบิควิตินประกอบกันเป็นรหัส; ตัวอย่างเช่น สายโซ่ที่เชื่อมโยงด้วยไลซีน-48 มักจะกำหนดเป้าหมายโปรตีนไปยังโปรตีโอโซม ในขณะที่การเชื่อมโยงอื่นๆ ส่งสัญญาณผลลัพธ์ที่ไม่ใช่การย่อยสลาย

Mechanisms

ยูบิควิตินจะถูกกระตุ้นก่อนในปฏิกิริยาที่ต้องใช้ ATP โดยเอนไซม์ E1 จากนั้นจะถูกส่งไปยังเอนไซม์ E2 conjugating เอนไซม์ E3 ligase ซึ่งมีอยู่หลายร้อยชนิด จะจดจำสารตั้งต้นที่จำเพาะและเร่งปฏิกิริยาการถ่ายโอนยูบิควิตินไปยังหมู่ไลซีนของสารตั้งต้น สร้างสายโซ่ การเชื่อมโยงของสายโซ่จะเข้ารหัสผลลัพธ์: โพลียูบิควิตินที่เชื่อมโยงด้วยไลซีน-48 เป็นสัญญาณตามแบบแผนสำหรับการย่อยสลายโดยโปรตีโอโซม โปรตีโอโซม 26S ประกอบด้วยอนุภาคแกนกลาง 20S ที่มีรูปร่างคล้ายถัง ซึ่งภายในเป็นที่ตั้งของตำแหน่งออกฤทธิ์ของโปรตีเอส โดยมีอนุภาคควบคุม 19S ปิดอยู่ ซึ่งจะจับกับสารตั้งต้นที่ถูกยูบิควิติน กำจัดยูบิควิตินผ่านเอนไซม์ดี-ยูบิควิติน และใช้กิจกรรมของ ATPase เพื่อคลี่และเคลื่อนย้ายสารตั้งต้นเข้าไปในแกนกลางเพื่อการแยกเป็นเปปไทด์สั้นๆ เอนไซม์ดี-ยูบิควิตินในส่วนอื่นๆ จะแก้ไขหรือย้อนกลับการยูบิควิติน ซึ่งเพิ่มชั้นของการควบคุมอีกชั้นหนึ่ง

Clinical relevance

ระบบยูบิควิติน-โปรตีโอโซมควบคุมโปรตีนในวัฏจักรเซลล์ ปัจจัยการถอดรหัส และสารตั้งต้นในการควบคุมคุณภาพ และส่วนประกอบของโปรตีโอโซมและวิถียูบิควิตินกำลังถูกศึกษาในฐานะเป้าหมายยาในด้านเนื้องอกวิทยาและสาขาอื่นๆ บทความนี้อธิบายชีวเคมีเป็นพื้นฐานและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษา

Evidence & guidelines

ความเข้าใจที่สรุปไว้ที่นี่สร้างขึ้นจากการศึกษาทางชีวเคมีและโครงสร้างของการเชื่อมต่อยูบิควิตินและโปรตีโอโซม ซึ่งได้รับการยอมรับจากรางวัลโนเบลสาขาเคมีในปี 2004 แก่ Aaron Ciechanover, Avram Hershko และ Irwin Rose; ไม่ได้มาจากแนวทางปฏิบัติทางคลินิก

History

การค้นพบในช่วงปลายทศวรรษ 1970 และ 1980 ว่าระบบที่ต้องใช้ ATP ใช้การติดแท็กยูบิควิตินแบบโควาเลนต์เพื่อทำเครื่องหมายโปรตีนสำหรับการย่อยสลาย ได้พลิกมุมมองที่ว่าการย่อยสลายโปรตีนภายในเซลล์เป็นเพียงไลโซโซมเท่านั้น งานวิจัยต่อมาได้กำหนดกระบวนการ E1-E2-E3 โครงสร้างของแกนกลาง 20S และโปรตีโอโซม 26S และความหลากหลายของการเชื่อมโยงยูบิควิติน ทำให้วิถีนี้เป็นตัวควบคุมหลักของโปรตีโอม

Debates

ความจำเพาะของสารตั้งต้นกระจายไปทั่วระบบอย่างไร?

ไม่ว่าการเลือกสรรจะถูกครอบงำโดย E3 ligase โดยสัญญาณการเชื่อมโยงสายโซ่ หรือโดยตัวรับที่เกี่ยวข้องกับโปรตีโอโซมและปัจจัยการขนส่ง เป็นคำถามที่กำลังมีการศึกษาอยู่ เนื่องจากมี E3 จำนวนมากและลักษณะการรวมกันของรหัสยูบิควิติน

Key figures

• Aaron Ciechanover
• Avram Hershko
• Irwin Rose
• Alexander Varshavsky
• Daniel Finley

Seminal works

• hershko1998
• finley2009
• komander2012

Frequently asked questions

ยูบิควิตินทำอะไรกับโปรตีน?

ยูบิควิตินเป็นโปรตีนขนาดเล็กที่เชื่อมต่อแบบโควาเลนต์กับโปรตีนอื่นๆ เพื่อเป็นสัญญาณ สายโซ่ของการเชื่อมโยงที่จำเพาะ (โดยทั่วไปคือไลซีน-48) จะทำเครื่องหมายโปรตีนสำหรับการจดจำและการทำลายโดยโปรตีโอโซม; การเชื่อมโยงอื่นๆ จะส่งข้อความที่ไม่ใช่การย่อยสลาย

โปรตีโอโซมแตกต่างจากการกลืนกินตัวเอง (autophagy) อย่างไร?

โปรตีโอโซมย่อยสลายโปรตีนแต่ละชนิด ส่วนใหญ่เป็นโปรตีนที่ละลายน้ำได้ซึ่งถูกติดแท็กด้วยยูบิควิติน ในขณะที่การกลืนกินตัวเองจะส่งไซโตพลาซึมทั้งหมด สารรวมตัว และออร์แกเนลล์ไปยังไลโซโซม ระบบทั้งสองเป็นส่วนเสริมของการหมุนเวียนโปรตีน