การกลืนกินตัวเองและการย่อยสลายโปรตีนแบบเลือกจำเพาะ

การกลืนกินตัวเอง (Autophagy) เป็นวิถีการย่อยสลายของไลโซโซมที่ส่งผ่านสารในไซโทพลาสซึม ซึ่งรวมถึงโปรตีน สารรวมตัว และออร์แกเนลล์ ไปยังไลโซโซมเพื่อการสลายและนำกลับมาใช้ใหม่ เดิมทีถูกมองว่าเป็นการตอบสนองต่อภาวะขาดสารอาหารแบบไม่จำเพาะเจาะจง แต่ปัจจุบันเข้าใจว่ารวมถึงเส้นทางแบบเลือกจำเพาะที่จดจำสารเป้าหมายที่เฉพาะเจาะจง ซึ่งเสริมการทำงานของโปรตีเอโซมในการรักษาสมดุลของโปรตีน

Definition

การกลืนกินตัวเอง (Autophagy) คือกระบวนการที่ออโตฟาโกโซม (autophagosome) ซึ่งมีเยื่อหุ้มสองชั้น โอบล้อมสารในไซโทพลาสซึมและรวมตัวกับไลโซโซมเพื่อการย่อยสลาย; การกลืนกินตัวเองแบบเลือกจำเพาะ (selective autophagy) ใช้ตัวรับสารเป้าหมายเพื่อกำหนดเป้าหมายสารตั้งต้นที่เฉพาะเจาะจง เช่น สารรวมตัวของโปรตีนที่ถูกยูบิควิทิน หรือออร์แกเนลล์ที่เสียหาย เพื่อการย่อยสลายนี้

Scope

บทความนี้ครอบคลุมกลไกหลักของการกลืนกินตัวเองแบบมหัพภาค (macroautophagy) การควบคุมโดยสัญญาณสารอาหารและความเครียด และกลไกตัวรับสารเป้าหมายที่ทำให้การกลืนกินตัวเองมีความจำเพาะต่อสารรวมตัวที่ถูกยูบิควิทินและออร์แกเนลล์ที่เสียหาย นี่คือภาพรวมอ้างอิงทางชีวเคมีของการกลืนกินตัวเอง และไม่ได้ให้คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• เซลล์สร้างออโตฟาโกโซมและส่งสารเป้าหมายไปยังไลโซโซมได้อย่างไร?
• การกลืนกินตัวเองถูกควบคุมโดยสัญญาณสารอาหารและความเครียดได้อย่างไร?
• การกลืนกินตัวเองบรรลุความจำเพาะต่อสารเป้าหมายบางชนิดได้อย่างไร?
• การกลืนกินตัวเองและโปรตีเอโซมแบ่งความรับผิดชอบในการหมุนเวียนโปรตีนอย่างไร?

Key concepts

• การกลืนกินตัวเองแบบมหัพภาค (Macroautophagy)
• การรวมตัวของออโตฟาโกโซมและไลโซโซม
• โปรตีน Atg และการเติมไขมัน LC3
• การควบคุมโดย mTOR และ AMPK
• ตัวรับสารเป้าหมาย (p62/SQSTM1)
• ความจำเพาะที่ขึ้นกับยูบิควิทิน
• การกลืนกินสารรวมตัว (Aggrephagy) และการกลืนกินไมโทคอนเดรีย (Mitophagy)
• การเสริมซึ่งกันและกันกับโปรตีเอโซม

Key theories

การสร้างออโตฟาโกโซมโดย Atg

ชุดโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการกลืนกินตัวเอง (Atg) ที่ได้รับการอนุรักษ์ รวมถึงระบบคอนจูเกชันคล้ายยูบิควิทินที่เติมไขมัน LC3/Atg8 จะสร้างและขยายเยื่อหุ้มแยกให้เป็นออโตฟาโกโซมที่โอบล้อมสารเป้าหมาย

การกลืนกินตัวเองแบบเลือกจำเพาะโดยตัวรับ

ตัวรับสารเป้าหมาย เช่น p62/SQSTM1 จะเชื่อมสารตั้งต้นที่ถูกยูบิควิทินเข้ากับ LC3 ที่จับกับเยื่อหุ้ม ทำให้การกลืนกินตัวเองสามารถจดจำและย่อยสลายสารรวมตัวและออร์แกเนลล์ที่เสียหายได้อย่างจำเพาะเจาะจง แทนที่จะทำงานแบบไม่จำเพาะเจาะจงเท่านั้น

Mechanisms

ในการกลืนกินตัวเองแบบมหัพภาค (macroautophagy) ตัวรวมสัญญาณ เช่น mTOR และ AMPK จะรับรู้สถานะสารอาหารและพลังงาน และควบคุมการเริ่มต้น เมื่อถูกกระตุ้น ชุดโปรตีน Atg ที่ได้รับการอนุรักษ์จะสร้างเยื่อหุ้มแยก (phagophore); ระบบคอนจูเกชันคล้ายยูบิควิทินสองระบบจะขับเคลื่อนการขยายตัว รวมถึงการเติมไขมันของ LC3/Atg8 เข้าสู่เยื่อหุ้ม เยื่อหุ้มจะยืดตัวและปิดล้อมสารในไซโทพลาสซึมเพื่อสร้างออโตฟาโกโซมที่มีเยื่อหุ้มสองชั้น ซึ่งจะรวมตัวกับไลโซโซมเพื่อให้เอนไซม์ไฮโดรเลสย่อยสลายสารภายในเพื่อนำกลับมาใช้ใหม่ ความจำเพาะเกิดขึ้นจากตัวรับสารเป้าหมายที่จับกับยูบิควิทินบนสารตั้งต้นและ LC3 ที่เติมไขมันบนออโตฟาโกโซมที่กำลังก่อตัวพร้อมกัน ทำให้สามารถกำจัดสารรวมตัวที่ถูกยูบิควิทิน (aggrephagy) และออร์แกเนลล์ที่เสียหาย เช่น ไมโทคอนเดรีย (mitophagy) ได้อย่างจำเพาะเจาะจง สิ่งนี้ทำให้การกลืนกินตัวเองเป็นคู่หูของระบบยูบิควิทิน-โปรตีเอโซม โดยจัดการกับสารตั้งต้น เช่น สารรวมตัวขนาดใหญ่ ที่โปรตีเอโซมไม่สามารถประมวลผลได้

Clinical relevance

การกลืนกินตัวเองถูกศึกษาเกี่ยวข้องกับภาวะความเสื่อมของระบบประสาท มะเร็ง การติดเชื้อ และความชรา และการปรับเปลี่ยนการทำงานของมันเป็นสาขาการวิจัย บทความนี้เสนอชีววิทยาของเซลล์เป็นความรู้พื้นฐาน และไม่ได้ให้คำแนะนำในการวินิจฉัยหรือการรักษา

Evidence & guidelines

ภาพกลไกนี้อิงจากการศึกษาทางพันธุกรรมและชีววิทยาของเซลล์ของกลไก Atg ซึ่งได้รับการยอมรับจากรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ในปี 2016 แก่ Yoshinori Ohsumi และจากการศึกษาตัวรับการกลืนกินตัวเองแบบเลือกจำเพาะ; ไม่ได้มาจากแนวทางปฏิบัติทางคลินิก

History

การย่อยสลายตัวเองของไลโซโซมถูกตั้งชื่อว่า autophagy ในทศวรรษ 1960 แต่กลไกระดับโมเลกุลยังคงไม่ชัดเจนจนกระทั่งการคัดกรองทางพันธุกรรมในยีสต์ในทศวรรษ 1990 ได้ระบุยีน Atg ซึ่งเป็นผลงานที่ Ohsumi ได้รับรางวัลโนเบลในปี 2016 จากนั้นจึงมีการระบุคู่ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ระบบการเติมไขมัน LC3 และตัวรับสารเป้าหมายที่ให้ความจำเพาะ ซึ่งเปลี่ยนการกลืนกินตัวเองจากการตอบสนองต่อภาวะขาดสารอาหารแบบไม่จำเพาะเจาะจงไปสู่ส่วนประกอบที่ถูกควบคุมและเลือกจำเพาะบางส่วนของเครือข่ายสมดุลของโปรตีน

Debates

การกลืนกินตัวเองแบบไม่จำเพาะเจาะจงมีความไม่จำเพาะเจาะจงมากน้อยเพียงใด?

ขอบเขตที่การกลืนกินตัวเองภายใต้สภาวะต่างๆ ย่อยสลายไซโทพลาสซึมแบบสุ่มเทียบกับการเลือกจำเพาะโดยตัวรับ ยังคงได้รับการปรับปรุงเมื่อมีการระบุตัวรับสารเป้าหมายและวิถีการเลือกจำเพาะมากขึ้น

Key figures

• Yoshinori Ohsumi
• Noboru Mizushima
• Daniel J. Klionsky
• Beth Levine
• Ivan Dikic

Seminal works

• mizushima2011
• levine2008
• mizushima2011atg

Frequently asked questions

การกลืนกินตัวเองเป็นแบบเลือกจำเพาะหรือไม่เลือกจำเพาะ?

ทั้งสองอย่าง การกลืนกินตัวเองสามารถย่อยสลายไซโทพลาสซึมได้ในปริมาณมาก เช่น ในช่วงอดอาหาร แต่รูปแบบที่เลือกจำเพาะจะใช้ตัวรับสารเป้าหมายเพื่อกำหนดเป้าหมายสารตั้งต้นที่เฉพาะเจาะจง เช่น สารรวมตัวที่ถูกยูบิควิทิน หรือออร์แกเนลล์ที่เสียหาย

การกลืนกินตัวเองเสริมการทำงานของโปรตีเอโซมได้อย่างไร?

โปรตีเอโซมย่อยสลายโปรตีนแต่ละตัวที่ติดแท็กยูบิควิทิน ในขณะที่การกลืนกินตัวเองสามารถกำจัดโครงสร้างที่ใหญ่กว่า เช่น สารรวมตัวของโปรตีนและออร์แกเนลล์ทั้งหมด ที่โปรตีเอโซมไม่สามารถประมวลผลได้ เมื่อรวมกันแล้วจะครอบคลุมช่วงของการหมุนเวียนโปรตีนและออร์แกเนลล์