โมเลกุลชาเพอโรนและการพับตัวของโปรตีน

โมเลกุลชาเพอโรน (molecular chaperones) เป็นโปรตีนที่ช่วยให้โปรตีนอื่น ๆ สามารถเข้าถึงและรักษารูปแบบสามมิติที่ทำงานได้ โดยไม่กลายเป็นส่วนหนึ่งของผลิตภัณฑ์ที่พับตัวสมบูรณ์ พวกมันช่วยให้สายโซ่โปรตีนที่เพิ่งสังเคราะห์พับตัว ป้องกันและย้อนกลับการรวมกลุ่ม และเป็นหัวใจสำคัญของความสามารถของเซลล์ในการรักษาโปรตีโอม (proteome) ให้พับตัวอย่างถูกต้อง

Definition

โมเลกุลชาเพอโรนเป็นโปรตีนที่ทำปฏิกิริยากับโครงสร้างที่ไม่ใช่ธรรมชาติของโปรตีนอื่น ๆ เพื่อส่งเสริมการพับตัวที่ถูกต้อง ป้องกันการรวมกลุ่มที่ไม่เหมาะสม และช่วยในการพับตัวใหม่ การแยกกลุ่ม หรือการกำหนดเป้าหมายสำหรับการย่อยสลาย โดยไม่คงอยู่จับกับโปรตีนที่เจริญเต็มที่แล้ว

Scope

บทความนี้ครอบคลุมหลักการของการพับตัวของโปรตีนในเซลล์ ตระกูลชาเพอโรนหลัก ๆ และวิธีที่พวกมันใช้ ATP เพื่อช่วยในการพับตัว รวมถึงบทบาทของชาเพอโรนในการป้องกันการรวมกลุ่มและการคัดแยกโปรตีนที่พับตัวผิดพลาด นี่คือภาพรวมอ้างอิงของชีวเคมีของการพับตัวและไม่ได้ให้คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• โปรตีนไปถึงการพับตัวตามธรรมชาติได้อย่างไรในสภาพแวดล้อมของเซลล์ที่แออัด?
• ตระกูลชาเพอโรนหลัก ๆ มีอะไรบ้าง และพวกมันทำงานอย่างไร?
• ชาเพอโรนป้องกันและย้อนกลับการรวมกลุ่มได้อย่างไร?
• ชาเพอโรนตัดสินใจอย่างไรระหว่างการให้โปรตีนพับตัวอีกครั้งกับการส่งไปย่อยสลาย?

Key concepts

• หลักการของ Anfinsen
• ภูมิทัศน์พลังงานของการพับตัว
• ความแออัดของโมเลกุลขนาดใหญ่
• ระบบ Hsp70 และ Hsp40 (DnaK/DnaJ)
• ชาเพอโรนิน (GroEL/GroES, TRiC/CCT)
• ระบบ Hsp90
• โฮลเดส (Holdases) และ ดิสแอ็กกรีเกส (disaggregases)
• การรวมกลุ่มของโปรตีน

Key theories

สมมติฐานทางเทอร์โมไดนามิกของการพับตัว (หลักการของ Anfinsen)

โครงสร้างธรรมชาติของโปรตีนถูกกำหนดโดยลำดับกรดอะมิโน ซึ่งโครงสร้างที่เข้ารหัสสอดคล้องกับค่าต่ำสุดทางเทอร์โมไดนามิกภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยา; ชาเพอโรนไม่ได้ระบุโครงสร้างนี้ แต่เร่งการพับตัวและยับยั้งเส้นทางการรวมกลุ่มที่แข่งขันกัน

การพับตัวและการคัดแยกที่ได้รับความช่วยเหลือจากชาเพอโรน

ระบบชาเพอโรนที่ขึ้นกับ ATP จะจับกับบริเวณที่ไม่ชอบน้ำที่เปิดเผยของโปรตีนที่ไม่ใช่ธรรมชาติผ่านวัฏจักรซ้ำ ๆ ทำให้สารตั้งต้นมีโอกาสพับตัวซ้ำ ๆ และเมื่อการพับตัวล้มเหลว จะแบ่งพวกมันไปสู่การกักเก็บหรือการย่อยสลาย

Mechanisms

การพับตัวถูกขับเคลื่อนโดยลำดับกรดอะมิโนไปสู่สถานะธรรมชาติที่มีพลังงานต่ำ แต่ในไซโตซอลที่แออัด ตัวกลางที่พับตัวบางส่วนจะเผยพื้นผิวที่ไม่ชอบน้ำซึ่งเสี่ยงต่อการรวมกลุ่ม ชาเพอโรนจะจดจำพื้นผิวเหล่านี้ ระบบ Hsp70 พร้อมด้วยโค-ชาเพอโรน Hsp40 และปัจจัยแลกเปลี่ยนนิวคลีโอไทด์ จะจับและปล่อยส่วนที่ไม่ชอบน้ำสั้น ๆ ในวัฏจักรที่ควบคุมด้วย ATP โดยรักษาสายโซ่ให้อยู่ในสถานะที่พร้อมสำหรับการพับตัว ชาเพอโรนิน (chaperonins) เช่น GroEL/GroES ในแบคทีเรีย และ TRiC/CCT ในยูคาริโอต จะห่อหุ้มสารตั้งต้นไว้ในห้องที่การพับตัวดำเนินไปโดยได้รับการปกป้องจากการรวมกลุ่ม ระบบ Hsp90 ทำให้โปรตีนลูกค้าเฉพาะเจาะจงเจริญเต็มที่ ดิสแอ็กกรีเกส (disaggregases) และโปรตีนช็อกความร้อนขนาดเล็ก (small heat-shock proteins) ช่วยย้อนกลับหรือกักเก็บกลุ่มโปรตีน เมื่อการพับตัวล้มเหลวซ้ำ ๆ ชาเพอโรนจะทำงานร่วมกับระบบการย่อยสลายและสามารถส่งสารตั้งต้นไปยังส่วนควบคุมคุณภาพเฉพาะได้

Clinical relevance

ความสามารถของชาเพอโรนและการรวมกลุ่มของโปรตีนได้รับการศึกษาในบริบทของโรคทางระบบประสาทเสื่อมและโรคโปรตีนพับตัวผิดพลาดอื่น ๆ รวมถึงการตอบสนองต่อความเครียดของเซลล์ และกลยุทธ์การปรับเปลี่ยนชาเพอโรนเป็นสาขาการวิจัย บทความนี้สื่อถึงชีวเคมีพื้นฐานและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษา

Evidence & guidelines

ความเข้าใจในที่นี้มีพื้นฐานมาจากการศึกษาโครงสร้างและชีวเคมีของระบบชาเพอโรนและการวิเคราะห์การพับตัวในสิ่งมีชีวิต ซึ่งสรุปไว้ในบทความทบทวน เช่น ของ Hartl และคณะ; ไม่ได้มาจากแนวทางปฏิบัติทางคลินิก

History

แนวคิดที่ว่าลำดับกำหนดโครงสร้างมาจากผลการทดลองการพับตัวใหม่ของไรโบไนเคลส (ribonuclease refolding experiments) ของ Anfinsen ในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 คำว่าโมเลกุลชาเพอโรนและการรับรู้ว่าการพับตัวที่ได้รับความช่วยเหลือแพร่หลายเกิดขึ้นในทศวรรษ 1980 โดยมีโปรตีนช็อกความร้อน (heat-shock proteins) เป็นต้นแบบ การศึกษาโครงสร้างและการทำงานของ GroEL/GroES และระบบ Hsp70 และ Hsp90 ในทศวรรษ 1990 และ 2000 ได้สร้างภาพกลไกที่สรุปไว้ในที่นี้

Debates

ชาเพอโรนินส่วนใหญ่ทำหน้าที่เป็นกรงเฉื่อย หรือปรับเปลี่ยนการพับตัวอย่างกระตือรือร้น?

มีการถกเถียงกันว่าการห่อหุ้มโดยชาเพอโรนินเพียงแค่ป้องกันการรวมกลุ่ม (กรง Anfinsen) หรือปรับเปลี่ยนภูมิทัศน์การพับตัวของสารตั้งต้นอย่างกระตือรือร้น โดยมีหลักฐานอ้างอิงทั้งสำหรับการมีส่วนร่วมแบบเฉื่อยและแบบกระตือรือร้น

Key figures

• F. Ulrich Hartl
• Arthur L. Horwich
• Christian B. Anfinsen
• Judith Frydman
• Helen Saibil

Seminal works

• hartl2002
• hartl2011
• balchin2016

Frequently asked questions

ชาเพอโรนเพิ่มข้อมูลการพับตัวให้กับโปรตีนหรือไม่?

ไม่ โครงสร้างธรรมชาติถูกเข้ารหัสโดยลำดับกรดอะมิโน (หลักการของ Anfinsen) ชาเพอโรนไม่ได้ระบุการพับตัว; พวกมันป้องกันการรวมกลุ่มและจัดหาสภาพแวดล้อมที่เอื้ออำนวยเพื่อให้การพับตัวดำเนินไปอย่างมีประสิทธิภาพ

ทำไมชาเพอโรนหลายชนิดจึงเป็นโปรตีนช็อกความร้อนด้วย?

ความเครียด เช่น ความร้อน เพิ่มการคลายตัวและการรวมกลุ่มของโปรตีน ดังนั้นเซลล์จึงกระตุ้นชาเพอโรนซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของการตอบสนองต่อความร้อนเพื่อฟื้นฟูความสามารถในการพับตัว ชาเพอโรนที่สร้างขึ้นอย่างต่อเนื่องหลายชนิดมีบทบาทที่สามารถกระตุ้นได้จากความเครียดนี้