โปรตีนช็อกความร้อนและโมเลกุลชาเปอโรน

โปรตีนช็อกความร้อน (HSPs) เป็นโมเลกุลชาเปอโรนที่ช่วยในการพับตัวของโปรตีนและปกป้องเซลล์จากความเครียดที่เป็นพิษต่อโปรตีน แม้จะได้รับการตั้งชื่อตามการถูกกระตุ้นด้วยอุณหภูมิที่สูงขึ้น แต่โปรตีนเหล่านี้ตอบสนองต่อสิ่งกระตุ้นหลายอย่างที่ทำให้โปรตีนพับตัวผิดปกติ การถอดรหัสพันธุกรรมของโปรตีนเหล่านี้ถูกควบคุมโดยฮีทช็อกแฟกเตอร์ 1 (HSF1) ซึ่งจะทำงานเมื่อโปรตีนที่พับตัวผิดปกติสะสม ทำให้ระบบนี้เป็นส่วนหนึ่งของการตอบสนองต่อความเครียดของเซลล์ในไซโตซอล

Definition

โปรตีนช็อกความร้อนเป็นโมเลกุลชาเปอโรนที่ถูกกระตุ้นด้วยความเครียด ซึ่งจับกับบริเวณไฮโดรโฟบิกที่เปิดเผยของโปรตีนที่ไม่ใช่โปรตีนปกติ เพื่อส่งเสริมการพับตัวที่ถูกต้อง ป้องกันการรวมตัว และช่วยในการพับตัวกลับคืนหรือการย่อยสลาย โดยการแสดงออกของโปรตีนเหล่านี้ถูกขับเคลื่อนโดยปัจจัยการถอดรหัส HSF1 เพื่อตอบสนองต่อความเครียดที่เป็นพิษต่อโปรตีน

Scope

บทความนี้ครอบคลุมตระกูลชาเปอโรนหลักๆ (เช่น HSP70, HSP90 และ HSP ขนาดเล็ก) วิธีที่พวกมันจดจำและพับโปรตีนที่ไม่ใช่โปรตีนปกติกลับคืน และการควบคุมการแสดงออกของพวกมันผ่านการตอบสนองต่อความร้อนของ HSF1 เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงกลไกภายในสัญญาณการตอบสนองต่อความเครียดของเซลล์ และไม่ได้ให้คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• โมเลกุลชาเปอโรนจดจำโปรตีนที่ต้องการความช่วยเหลือในการพับตัวได้อย่างไร โดยที่พวกมันเองไม่ได้พับตัว?
• เซลล์รับรู้ปริมาณโปรตีนที่พับตัวผิดปกติและเปลี่ยนเป็นกระบวนการกระตุ้นชาเปอโรนได้อย่างไร?
• ตระกูลชาเปอโรนแบ่งหน้าที่กันอย่างไรในการพับตัว การยึดจับ และการสลายการรวมตัว?

Key concepts

• โมเลกุลชาเปอโรน
• HSP70 และโค-ชาเปอโรนของมัน
• กลไกชาเปอโรน HSP90
• โปรตีนช็อกความร้อนขนาดเล็ก
• ฮีทช็อกแฟกเตอร์ 1 (HSF1)
• องค์ประกอบช็อกความร้อน (HSE)
• การรวมตัวและการพับตัวกลับคืนของโปรตีน

Key theories

การตอบสนองต่อความร้อนที่ขับเคลื่อนโดย HSF1

แบบจำลองที่โปรตีนที่พับตัวผิดปกติที่สะสมอยู่จะดึงชาเปอโรนออกจาก HSF1 แบบโมโนเมอร์ ทำให้ HSF1 สามารถรวมตัวเป็นไตรเมอร์ จับกับองค์ประกอบช็อกความร้อน และกระตุ้นยีนชาเปอโรน สร้างวงจรป้อนกลับที่ปรับปริมาณชาเปอโรนให้เข้ากับความต้องการในการพับตัว

โปรตีโอสเตซิสที่ช่วยโดยชาเปอโรน

มุมมองที่ว่าชาเปอโรนทำงานภายในเครือข่ายโปรตีโอสเตซิสที่กว้างขึ้น โดยใช้วงจรการจับและการปล่อยสารตั้งต้นที่ขับเคลื่อนด้วย ATP เพื่อพับตัว ยึดจับ สลายการรวมตัว หรือส่งต่อโปรตีนไปยังการย่อยสลาย เพื่อรักษาสมดุลของโปรตีโอมในเซลล์

Mechanisms

โมเลกุลชาเปอโรนจดจำพื้นผิวไฮโดรโฟบิกที่เปิดเผย ซึ่งปกติจะถูกซ่อนอยู่ในโปรตีนที่พับตัวอย่างถูกต้อง แต่จะเปิดเผยในสายโปรตีนที่เพิ่งสังเคราะห์หรือพับตัวผิดปกติ HSP70 จับกับส่วนไฮโดรโฟบิกสั้นๆ ผ่านวงจรที่ควบคุมด้วย ATP ซึ่งควบคุมโดยโค-ชาเปอโรนที่มี J-โดเมนและปัจจัยแลกเปลี่ยนนิวคลีโอไทด์ เพื่อป้องกันการรวมตัวและส่งเสริมการพับตัว HSP90 ทำงานในภายหลังกับชุดของโปรตีนเป้าหมายที่กำหนดไว้ รวมถึงไคเนสและตัวรับสัญญาณ โดยใช้วงจร ATPase ของตัวเองและโค-ชาเปอโรนเพื่อทำให้โปรตีนเหล่านั้นสมบูรณ์ โปรตีนช็อกความร้อนขนาดเล็กจะรักษาสารตัวกลางที่กำลังคลายตัวให้อยู่ในสถานะที่สามารถพับตัวกลับคืนได้ การแสดงออกของชาเปอโรนเหล่านี้ถูกควบคุมโดย HSF1: ภายใต้ความเครียด โปรตีนที่พับตัวผิดปกติจะดึงชาเปอโรนออกจาก HSF1 ทำให้ HSF1 เป็นอิสระในการรวมตัวเป็นไตรเมอร์ เข้าสู่นิวเคลียส จับกับองค์ประกอบช็อกความร้อน และกระตุ้นยีนชาเปอโรน ซึ่งจะปรับความสามารถของชาเปอโรนให้ตรงกับความต้องการ

Clinical relevance

ชีววิทยาของชาเปอโรนมีความเกี่ยวข้องกับความผิดปกติของการพับตัวและการรวมตัวของโปรตีน รวมถึงโรคทางระบบประสาทเสื่อม และโรคมะเร็ง ซึ่ง HSP90 ทำให้โปรตีนเป้าหมายที่ก่อให้เกิดมะเร็งมีความเสถียร บทความนี้อธิบายกลไกของชาเปอโรนและ HSF1 เพื่อชี้แจงชีววิทยาดังกล่าว ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

History

การตอบสนองต่อความร้อนถูกสังเกตครั้งแรกในรูปแบบการพองตัวของโครโมโซมในแมลงหวี่ (Drosophila) หลังจากการเพิ่มขึ้นของอุณหภูมิในช่วงต้นทศวรรษ 1960 และโปรตีนที่ถูกกระตุ้นนั้นถูกระบุและตั้งชื่อในภายหลังว่าเป็นโปรตีนช็อกความร้อน ทศวรรษต่อมาได้ยืนยันว่าโปรตีนเหล่านี้เป็นโมเลกุลชาเปอโรนที่สร้างขึ้นเองและสามารถถูกกระตุ้นได้ ซึ่งเป็นศูนย์กลางของการพับตัวของโปรตีน และการกระตุ้นด้วยความเครียดของพวกมันถูกควบคุมโดยปัจจัยช็อกความร้อน ทำให้พวกมันอยู่ในแนวคิดที่กว้างขึ้นของโปรตีโอสเตซิสของเซลล์

Key figures

• F. Ulrich Hartl
• Richard I. Morimoto
• Lea Sistonen
• Johannes Buchner

Seminal works

• vabulas-2010
• anckar-sistonen-2011

Frequently asked questions

ทำไมถึงเรียกว่าโปรตีนช็อกความร้อน ทั้งๆ ที่มันตอบสนองต่อสิ่งอื่นที่ไม่ใช่ความร้อน?

โปรตีนเหล่านี้ถูกค้นพบครั้งแรกว่าเป็นโปรตีนที่ถูกกระตุ้นด้วยความร้อน แต่ชาเปอโรนชนิดเดียวกันนี้ถูกกระตุ้นด้วยความเครียดที่เป็นพิษต่อโปรตีนหลายชนิดที่ทำให้โปรตีนพับตัวผิดปกติ ดังนั้นชื่อทางประวัติศาสตร์จึงยังคงอยู่แม้จะมีบทบาทที่กว้างขึ้น

เซลล์รู้ได้อย่างไรว่าจะสร้างชาเปอโรนเพิ่มขึ้นภายใต้ความเครียด?

โปรตีนที่พับตัวผิดปกติจะดึงชาเปอโรนออกจากปัจจัยการถอดรหัส HSF1; HSF1 ที่เป็นอิสระจะกระตุ้นยีนชาเปอโรน ทำให้การผลิตชาเปอโรนเพิ่มขึ้นตามสัดส่วนของภาระโปรตีนที่พับตัวผิดปกติ