โปรตีนกลุ่ม Polycomb และ Trithorax

โปรตีนกลุ่ม Polycomb (PcG) และกลุ่ม Trithorax (TrxG) เป็นระบบควบคุมโครมาตินสองระบบที่ทำงานตรงข้ามกัน โดยทำหน้าที่รักษาภาวะการแสดงออกของยีนที่ถูกยับยั้งและถูกกระตุ้นที่สามารถถ่ายทอดได้ตามลำดับ เดิมทีถูกนิยามทางพันธุกรรมในแมลงหวี่ (Drosophila) ว่าเป็นผู้รักษาแบบแผนของยีนโฮมีโอติก (Hox) โปรตีนเหล่านี้เป็นกลไกระดับโมเลกุลต้นแบบของความทรงจำของเซลล์ ซึ่งช่วยให้การตัดสินใจในการพัฒนามีความเสถียรตลอดการแบ่งเซลล์หลายครั้ง

Definition

โปรตีนกลุ่ม Polycomb เป็นคอมเพล็กซ์โครมาติน (โดยเฉพาะ PRC1 และ PRC2) ที่สร้างและรักษาการยับยั้งการถอดรหัสที่สามารถถ่ายทอดได้ ในขณะที่โปรตีนกลุ่ม Trithorax เป็นคอมเพล็กซ์ที่ทำงานตรงกันข้ามซึ่งรักษาการทำงานของการถอดรหัสที่สามารถถ่ายทอดได้ โดยรวมแล้วพวกมันจะรักษาสภาวะการแสดงออกของยีนที่กำหนดไว้ระหว่างการพัฒนา

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงคอมเพล็กซ์ PcG และ TrxG คืออะไร, เครื่องหมายฮิสโตนที่พวกมันสร้างและอ่าน, วิธีที่พวกมันสร้างภาวะการยับยั้งและการกระตุ้นที่เสริมแรงกันเอง, และเหตุใดจึงถือว่าเป็นระบบความจำหลักของการพัฒนาสิ่งมีชีวิตหลายเซลล์ หัวข้อนี้จะพิจารณาโปรตีนเหล่านี้ในฐานะชีววิทยาระดับโมเลกุลและชีววิทยาพัฒนาการ ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิกหรือการรักษา

Core questions

• PRC1 และ PRC2 สร้างและแพร่กระจายสภาวะโครมาตินที่ถูกยับยั้งได้อย่างไร?
• คอมเพล็กซ์กลุ่ม Trithorax ตอบโต้ Polycomb เพื่อรักษาสภาวะที่ทำงานได้อย่างไร?
• เหตุใดระบบเหล่านี้จึงถูกมองว่าเป็นพื้นฐานระดับโมเลกุลของความทรงจำในการพัฒนา?
• ความสมดุลระหว่างการยับยั้งและการกระตุ้นถูกรักษาให้เสถียรแต่ยังสามารถสลับได้ได้อย่างไร?

Key concepts

• คอมเพล็กซ์ Polycomb repressive PRC1 และ PRC2
• H3K27 trimethylation (H3K27me3)
• H2A ubiquitination โดย PRC1
• คอมเพล็กซ์กลุ่ม Trithorax และ H3K4 methylation
• องค์ประกอบตอบสนอง Polycomb (ใน Drosophila)
• การรักษา Homeotic (Hox) gene
• สภาวะสองเสถียรที่ถูกยับยั้งเทียบกับสภาวะที่ทำงาน

Key theories

การแพร่กระจายแบบอ่าน-เขียนของ H3K27me3 โดย PRC2

PRC2 ทำหน้าที่เติม trimethyl ให้กับฮิสโตน H3 ที่ไลซีน 27 และถูกกระตุ้นแบบ allosteric โดยเครื่องหมายเดียวกันผ่านหน่วยย่อย EED ซึ่งสร้างวงจรการอ่าน-เขียนที่ช่วยให้สภาวะ H3K27me3 ที่ยับยั้งแพร่กระจายไปตามโครมาตินและถูกฟื้นฟูหลังการจำลองแบบ ซึ่งเป็นพื้นฐานที่เสนอสำหรับการยับยั้ง Polycomb ที่สามารถถ่ายทอดได้

Mechanisms

การยับยั้งโดย PcG เกี่ยวข้องกับสองคอมเพล็กซ์: PRC2 ทำหน้าที่เติม H3K27me3 และ PRC1 ทำหน้าที่จดจำโครมาติน Polycomb และเติมโมโนยูบิควิติน (monoubiquitinate) ให้กับฮิสโตน H2A พร้อมทั้งทำให้นิวคลีโอโซมอัดแน่น เนื่องจาก PRC2 ถูกกระตุ้นแบบ allosteric โดย H3K27me3 ผ่านหน่วยย่อย EED เครื่องหมายนี้จึงสามารถแพร่กระจายแบบ cis และสามารถถูกสร้างขึ้นใหม่บนฮิสโตนที่ถูกเติมใหม่หลังการจำลองแบบ ซึ่งสนับสนุนการยับยั้งที่สามารถถ่ายทอดได้ คอมเพล็กซ์กลุ่ม Trithorax ทำงานตรงข้ามโดยการเติมเมทิลให้กับ H3K4 และรักษาสภาพโครมาตินที่เข้าถึงได้และทำงานอยู่ที่ยีนเป้าหมายเดียวกัน การทำงานที่ขัดแย้งกันระหว่างสองระบบนี้ ซึ่งมักจะยึดติดกับองค์ประกอบควบคุมที่กำหนดไว้ จะสร้างสภาวะที่ถูกยับยั้งหรือถูกกระตุ้นที่เสริมแรงกันเอง ซึ่งคงอยู่ตลอดการแบ่งเซลล์และกำหนดความทรงจำของรูปแบบยีนพัฒนาการ

Clinical relevance

ส่วนประกอบของ Polycomb และ Trithorax มักถูกอธิบายว่ามีการเปลี่ยนแปลงในโรคมะเร็งและกลุ่มอาการผิดปกติทางพัฒนาการ ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมตรรกะปกติของพวกมันจึงเป็นส่วนหนึ่งของการศึกษาพันธุศาสตร์พื้นฐาน ส่วนประกอบของ PRC2 ยังเป็นเป้าหมายของการบำบัดด้วยยาที่กำลังศึกษาอยู่ บทความนี้อธิบายชีววิทยาของพวกมันและไม่ใช่แหล่งที่มาของคำแนะนำในการรักษา

History

ยีน Polycomb และ Trithorax ถูกระบุผ่านพันธุศาสตร์ของแมลงหวี่ว่าเป็นผู้รักษาการแสดงออกของยีนโฮมีโอติก: การกลายพันธุ์ของ Polycomb ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงส่วนท้ายจากการสูญเสียการยับยั้ง และการกลายพันธุ์ของ Trithorax ทำให้เกิดผลตรงกันข้ามจากการสูญเสียการกระตุ้น ต่อมามีการแสดงให้เห็นว่าระบบเหล่านี้ทำงานผ่านโครมาติน โดยกิจกรรม H3K27 methyltransferase ของ PRC2 และบทบาทการอ่าน-เขียนของหน่วยย่อย EED ได้ชี้แจงว่าการยับยั้ง Polycomb แพร่กระจายได้อย่างไร และงานวิจัยคู่ขนานได้นิยามกลไกการเติมเมทิล H3K4 ของ Trithorax

Debates

Polycomb ถูกดึงดูดไปยังเป้าหมายในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมได้อย่างไร?

ในแมลงหวี่ องค์ประกอบตอบสนอง Polycomb ที่กำหนดไว้จะดึงดูดคอมเพล็กซ์ แต่การกำหนดเป้าหมายในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมยังไม่ชัดเจนนักและมีการระบุว่าเกิดจาก CpG islands ที่ไม่มีเมทิล, ปัจจัยการถอดรหัส, และ RNA ทำให้ตรรกะการดึงดูดยังคงเป็นคำถามที่กำลังมีการศึกษาอยู่

Key figures

• Renato Paro
• Danny Reinberg
• Raphael Margueron
• Edith Heard
• Vincenzo Pirrotta

Seminal works

• margueron-reinberg-2011
• grossniklaus-paro-2014
• kouzarides-2007

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างโปรตีน Polycomb และ Trithorax คืออะไร?

โปรตีนกลุ่ม Polycomb รักษายีนให้อยู่ในสภาวะถูกยับยั้งอย่างเสถียร ในขณะที่โปรตีนกลุ่ม Trithorax รักษาสภาวะที่ทำงานตรงกันข้าม โดยรวมแล้วพวกมันจะรักษาการตัดสินใจในการแสดงออกของยีนพัฒนาการให้คงที่ตลอดการแบ่งเซลล์

เหตุใดเครื่องหมาย H3K27me3 จึงมีความสำคัญต่อความทรงจำ?

PRC2 ทั้งสร้าง H3K27me3 และถูกกระตุ้นโดยมัน ดังนั้นเครื่องหมายยับยั้งจึงสามารถแพร่กระจายและถูกฟื้นฟูหลังการจำลอง DNA ทำให้สภาวะที่ถูกยับยั้งสามารถถ่ายทอดไปยังเซลล์ลูกได้