การควบคุมเอพิจีนติกของการพัฒนาและการสร้างความแตกต่างของเซลล์

การควบคุมเอพิจีนติกของการพัฒนาและการสร้างความแตกต่างของเซลล์เกี่ยวข้องกับวิธีการที่เซลล์ซึ่งมีจีโนมเดียวกันได้รับและรักษาสภาพเอกลักษณ์ที่แตกต่างกัน เมื่อไข่ที่ได้รับการปฏิสนธิพัฒนาไปเป็นเซลล์ชนิดพิเศษ สถานะของโครมาตินที่ถ่ายทอดได้ เช่น การเมทิลเลชั่นของ DNA, การดัดแปลงฮิสโตน, ตำแหน่งของนิวคลีโอโซม และ RNA ที่ไม่เข้ารหัส จะจำกัดการแสดงออกของยีนอย่างต่อเนื่อง เพื่อให้แต่ละสายเซลล์ถอดรหัสยีนที่เหมาะสมในขณะที่ยับยั้งยีนของเซลล์ชนิดอื่น ๆ พื้นที่นี้จะพิจารณาตรรกะทางเอพิจีนติกของการตัดสินใจกำหนดชะตาเซลล์เป็นหัวข้ออ้างอิงในพันธุศาสตร์และจีโนมิกส์

Definition

การควบคุมเอพิจีนติกของการพัฒนาและการสร้างความแตกต่างของเซลล์ คือชุดของกลไกที่ถ่ายทอดได้และอาศัยโครมาติน ซึ่งสร้าง จำกัด และทำให้โปรแกรมการแสดงออกของยีนที่จำเพาะเจาะจงกับชนิดของเซลล์มีความเสถียร ในระหว่างการพัฒนาจากไซโกตที่มีศักยภาพรวมไปสู่เซลล์ที่แตกต่างกัน โดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงลำดับ DNA พื้นฐาน

Scope

พื้นที่นี้ครอบคลุมกรอบแนวคิดและโมเลกุลที่สถานะเอพิจีนติกกำหนดรูปแบบการพัฒนา: อุปมาอุปไมยของภูมิทัศน์เอพิจีนติก, สถานะโครมาตินแบบสองขั้วและพร้อมทำงานของเซลล์ต้นกำเนิดหลายศักยภาพ, การกระตุ้นและการปลดระวางองค์ประกอบควบคุมการพัฒนา, และการกำหนดสายเซลล์ของเซลล์ต้นกำเนิดไปยังสายเซลล์ที่เฉพาะเจาะจง โดยจัดหัวข้อออกเป็นสี่ส่วน ได้แก่ โทโพโลยีของภูมิทัศน์, ความสามารถหลายศักยภาพและเครื่องหมายการสร้างความแตกต่าง, ตัวเสริมและตัวยับยั้งการพัฒนา, และการกำหนดสายเซลล์ เป็นเอกสารอ้างอิงเพื่อการศึกษา ไม่ใช่แนวทางปฏิบัติทางคลินิก

Sub-topics

• Cell-Lineage Specification
• Developmental Enhancers and Silencers
• Epigenetic Landscape and Waddington Topology
• Pluripotency and Differentiation Marks

Core questions

• เซลล์ที่เหมือนกันทางพันธุกรรมสามารถสร้างและรักษาสภาพเอกลักษณ์ที่แตกต่างกันได้อย่างไร?
• สถานะโครมาตินใดที่รักษายีนพัฒนาการให้พร้อมสำหรับการกระตุ้นในเซลล์ต้นกำเนิด?
• องค์ประกอบควบคุมถูกกระตุ้นหรือยับยั้งอย่างเลือกสรรได้อย่างไรเมื่อสายเซลล์แยกออก?
• สถานะเอพิจีนติกที่แตกต่างกันมีความเสถียรและย้อนกลับได้มากน้อยเพียงใด?

Key concepts

• ศักยภาพของเซลล์ (totipotency, pluripotency, multipotency)
• การเมทิลเลชั่นและการดีเมทิลเลชั่นของ DNA
• การดัดแปลงฮิสโตนและรหัสฮิสโตน
• โดเมนโครมาตินแบบสองขั้วและพร้อมทำงาน
• ตัวเสริมและตัวยับยั้งการพัฒนา
• การกำหนดสายเซลล์และการกำหนดทิศทาง (canalization)
• การปรับสภาพใหม่และการเหนี่ยวนำให้เกิดความสามารถหลายศักยภาพ

Key theories

ภูมิทัศน์เอพิจีนติก

อุปมาอุปไมยของ Waddington เปรียบการพัฒนาเหมือนลูกหินที่กลิ้งลงไปตามภูมิทัศน์ที่มีหุบเขาแตกแขนง ซึ่งชะตาเซลล์ที่ถูกกำหนดมากขึ้นเรื่อยๆ สอดคล้องกับร่องลึกที่ลึกขึ้น; มันกำหนดกรอบการสร้างความแตกต่างเป็นการเลือกที่ถูกกำหนดทิศทางและจำกัดมากขึ้นเรื่อยๆ ในบรรดาเส้นทางต่างๆ

โครมาตินแบบสองขั้ว (พร้อมทำงาน)

ในเซลล์ต้นกำเนิดหลายศักยภาพ ยีนพัฒนาการที่สำคัญมีทั้งเครื่องหมายฮิสโตนที่กระตุ้น (H3K4me3) และยับยั้ง (H3K27me3) ซึ่งทำให้ยีนเหล่านั้นเงียบแต่พร้อมทำงาน เพื่อให้สัญญาณจากสายเซลล์สามารถแก้ไขโดเมนไปสู่การกระตุ้นหรือการยับยั้งที่เสถียรได้อย่างรวดเร็ว

Mechanisms

ในระหว่างการพัฒนา ข้อมูลเอพิจีนติกจะถูกวางและอ่านในชั้นที่ประสานกัน การเมทิลเลชั่นของ DNA ซึ่งถูกวางและรักษาโดยเมทิลทรานสเฟอเรส และถูกกำจัดออกผ่านการดีเมทิลเลชั่นทั้งแบบแอคทีฟและพาสซีฟ จะยับยั้งยีนที่ไม่เหมาะสมกับสายเซลล์และทำให้การกำหนดสายเซลล์มีความเสถียร การดัดแปลงฮิสโตนจะทำเครื่องหมายโปรโมเตอร์, ตัวเสริม และส่วนของยีนตามสถานะการทำงาน และการทำงานร่วมกันระหว่างการเมทิลเลชั่นและเครื่องหมายฮิสโตนเป็นแบบซึ่งกันและกันและเสริมสร้างซึ่งกันและกัน ในเซลล์ต้นกำเนิดหลายศักยภาพ โดเมนแบบสองขั้วจะรักษายีนควบคุมการพัฒนาให้อยู่ในสถานะพร้อมทำงาน และเมื่อสายเซลล์แยกออก โดเมนเหล่านี้จะคลี่คลายไปสู่การกระตุ้นหรือการยับยั้งโดย Polycomb ความสามารถในการย้อนกลับของสถานะเหล่านี้แสดงให้เห็นโดยการปรับสภาพใหม่: ปัจจัยการถอดรหัสที่กำหนดสามารถรีเซ็ตเซลล์ที่แตกต่างกันให้กลับสู่สถานะหลายศักยภาพได้ ซึ่งแสดงให้เห็นว่าเอพิจีโนมที่แตกต่างกันมีความเสถียรแต่ไม่ย้อนกลับไม่ได้

Clinical relevance

ความเข้าใจว่าสถานะเอพิจีนติกถูกสร้างและรักษาไว้อย่างไรในระหว่างการสร้างความแตกต่าง เป็นพื้นฐานของการแพทย์ฟื้นฟู, ชีววิทยาของเซลล์ต้นกำเนิด และการศึกษาความผิดปกติของการพัฒนา และให้บริบทว่าสถานะเอพิจีนติกที่ผิดปกติมีส่วนทำให้เกิดโรคได้อย่างไร พื้นที่นี้เป็นเอกสารอ้างอิงเชิงพรรณนาที่อธิบายว่าเอกลักษณ์ของเซลล์ถูกเข้ารหัสอย่างไร ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

History

รากฐานทางแนวคิดมาจากแนวคิดของ Conrad Waddington ในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 เรื่องภูมิทัศน์เอพิจีนติกและการกำหนดทิศทาง (canalization) ยุคโมเลกุลเริ่มต้นขึ้นเมื่อการเมทิลเลชั่นของ DNA และการดัดแปลงฮิสโตนเชื่อมโยงกับการยับยั้งยีนและความทรงจำของเซลล์ ซึ่งสังเคราะห์ในบทความทบทวน เช่น บันทึกของ Reik และคณะเกี่ยวกับการปรับสภาพใหม่ในการพัฒนาของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม (2001) และกรอบแนวคิดของ Cedar และ Bergman ที่เชื่อมโยงการเมทิลเลชั่นกับเครื่องหมายฮิสโตน (2009) การทำโปรไฟล์ทั่วทั้งจีโนมเผยให้เห็นโครมาตินแบบสองขั้วในเซลล์ต้นกำเนิด (Bernstein et al., 2006) และการสาธิตของ Takahashi และ Yamanaka ในปี 2006 เรื่องการเหนี่ยวนำให้เกิดความสามารถหลายศักยภาพ (induced pluripotency) แสดงให้เห็นว่าเอพิจีโนมที่แตกต่างกันสามารถรีเซ็ตได้ด้วยการทดลอง

Debates

เครื่องหมายเอพิจีนติกสามารถถ่ายทอดได้และมีบทบาทในการชี้นำมากน้อยเพียงใดในระหว่างการสร้างความแตกต่าง?

ยังคงมีการถกเถียงกันว่าเครื่องหมายโครมาติน เช่น การเมทิลเลชั่นของ DNA และการดัดแปลงฮิสโตน มีบทบาทในการชี้นำการตัดสินใจกำหนดชะตาเซลล์ หรือส่วนใหญ่เป็นผลมาจากโปรแกรมที่ขับเคลื่อนโดยปัจจัยการถอดรหัส; บทความทบทวนเน้นย้ำความสัมพันธ์แบบซึ่งกันและกันและขึ้นอยู่กับบริบท มากกว่าลำดับชั้นเชิงสาเหตุเดียว

Key figures

• Conrad Waddington
• Wolf Reik
• Bradley Bernstein
• Shinya Yamanaka
• Howard Cedar

Seminal works

• waddington-1957
• reik-2001
• bernstein-2006
• takahashi-yamanaka-2006

Frequently asked questions

เซลล์ที่มี DNA เหมือนกันสามารถแตกต่างกันมากได้อย่างไร?

การสร้างความแตกต่างถูกควบคุมโดยสถานะเอพิจีนติก ซึ่งเป็นรูปแบบของการเมทิลเลชั่นของ DNA, การดัดแปลงฮิสโตน และการจัดระเบียบโครมาติน ซึ่งจะกระตุ้นและยับยั้งยีนอย่างเลือกสรร ทำให้เซลล์แต่ละชนิดมีโปรแกรมการแสดงออกที่แตกต่างกันจากจีโนมเดียวกัน

เซลล์ที่แตกต่างกันถูกกำหนดชะตาอย่างถาวรหรือไม่?

สถานะเอพิจีนติกที่แตกต่างกันมีความเสถียรแต่ไม่ย้อนกลับไม่ได้; การทดลองในการปรับสภาพใหม่ เช่น การเหนี่ยวนำให้เกิดความสามารถหลายศักยภาพ แสดงให้เห็นว่าปัจจัยที่เหมาะสมสามารถรีเซ็ตเซลล์ที่เชี่ยวชาญให้กลับสู่สถานะหลายศักยภาพได้