การถ่ายทอดทางอิพิเจเนติกส์และความทรงจำของเซลล์
การถ่ายทอดทางอิพิเจเนติกส์และความทรงจำของเซลล์เกี่ยวข้องกับวิธีการที่เซลล์รักษากลไกการแสดงออกของยีนและเอกลักษณ์ของตนเองในการแบ่งเซลล์ โดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงลำดับดีเอ็นเอพื้นฐาน จีโนมเดียวกันสามารถกำหนดให้เป็นเซลล์ตับหรือเซลล์ประสาทได้ เนื่องจากสถานะของโครมาติน ซึ่งเป็นรูปแบบของการเมทิลเลชันดีเอ็นเอ การปรับเปลี่ยนฮิสโตน และการจัดระเบียบในระดับที่สูงขึ้น จะถูกส่งผ่านการจำลองดีเอ็นเอและการแบ่งเซลล์ ทำให้เซลล์ลูกหลานมีความทรงจำเกี่ยวกับการตัดสินใจเชิงควบคุมที่เซลล์แม่ได้ทำไว้
Definition
การถ่ายทอดทางอิพิเจเนติกส์คือการส่งผ่านสถานะการแสดงออกของยีนหรือการจัดเรียงตัวของโครมาตินจากเซลล์ไปยังเซลล์ลูกหลาน (หรือในบางกรณี ข้ามรุ่น) ผ่านกลไกอื่นที่ไม่ใช่การเปลี่ยนแปลงลำดับดีเอ็นเอ; ความทรงจำของเซลล์คือการคงอยู่ของสถานะเหล่านั้นที่เป็นพื้นฐานของเอกลักษณ์ของเซลล์ที่เสถียร
Scope
ขอบเขตนี้จะนำผู้อ่านไปสู่กลไกที่ทำให้สถานะของโครมาตินคงอยู่ตลอดวงจรของเซลล์: วิธีการที่เครื่องหมายถูกคัดลอกที่จุดแยกการจำลองแบบ วิธีการที่ระบบ Polycomb และ Trithorax ล็อกสถานะที่ถูกยับยั้งและสถานะที่ทำงานอยู่ และวิธีการที่การจัดระเบียบของโครมาตินและสารควบแน่นทางชีวโมเลกุลมีส่วนช่วยในการสร้างโดเมนที่เสถียร โดยถือว่าความทรงจำของเซลล์เป็นหัวข้ออ้างอิงในพันธุศาสตร์โมเลกุลและชีววิทยาการเจริญเติบโต มากกว่าที่จะเป็นแนวทางทางคลินิก
Sub-topics
Core questions
- เครื่องหมายโครมาตินถูกคัดลอกไปยังสายลูกหลานได้อย่างไร เพื่อให้สถานะการแสดงออกยังคงอยู่รอดจากการจำลองดีเอ็นเอ?
- ระบบใดที่อ่านและเขียนเครื่องหมายซ้ำเพื่อให้มันคงอยู่ได้ด้วยตัวเอง แทนที่จะถูกเจือจางในการแบ่งแต่ละครั้ง?
- คอมเพล็กซ์ Polycomb และ Trithorax สร้างและรักษาสถานะที่ถูกยับยั้งและสถานะที่ทำงานอยู่ซึ่งถ่ายทอดได้ได้อย่างไร?
- การจัดระเบียบโครมาตินในระดับที่สูงขึ้นและการแยกเฟสมีบทบาทอย่างไรในการทำให้ความทรงจำเสถียร?
Key concepts
- การถ่ายทอดทางไมโทซิสของสถานะโครมาติน
- การบำรุงรักษาการเมทิลเลชันดีเอ็นเอ
- การปรับเปลี่ยนฮิสโตนและรหัสฮิสโตน
- ระบบความทรงจำ Polycomb (ยับยั้ง) และ Trithorax (ทำงาน)
- การส่งผ่านเครื่องหมายที่เชื่อมโยงกับการจำลองแบบ
- เฮเทอโรโครมาตินและโดเมนโครมาตินในระดับที่สูงขึ้น
- สารควบแน่นทางชีวโมเลกุลและการแยกเฟส
Key theories
- การสร้างแม่แบบด้วยตนเองแบบอ่าน-เขียนของเครื่องหมายโครมาติน
- ข้อเสนอหลักคือสถานะโครมาตินที่ถ่ายทอดได้นั้นคงอยู่ได้ด้วยตนเอง เนื่องจากเอนไซม์ที่สร้างเครื่องหมายจะถูกดึงดูดโดยเครื่องหมายเดียวกันที่มีอยู่แล้ว (การตอบรับเชิงบวกหรือวงจรการอ่าน-เขียน) ทำให้สถานะสามารถฟื้นฟูได้บนโครมาตินที่จำลองขึ้นใหม่ แทนที่จะถูกเจือจางไป
- สมมติฐานรหัสฮิสโตน
- สมมติฐานรหัสฮิสโตนตั้งสมมติฐานว่าการรวมกันของการปรับเปลี่ยนฮิสโตนถูกอ่านโดยโปรตีนตัวกระตุ้นเพื่อระบุสถานะปลายน้ำที่แตกต่างกัน ซึ่งให้ชั้นข้อมูลที่สามารถเข้ารหัสและช่วยส่งผ่านโปรแกรมการแสดงออกได้
Mechanisms
ความทรงจำของเซลล์ขึ้นอยู่กับกลไกหลายอย่างที่เชื่อมโยงกัน การเมทิลเลชันดีเอ็นเอถูกคัดลอกแบบกึ่งอนุรักษ์ โดยมีกลไกการบำรุงรักษาที่จดจำตำแหน่ง CpG ที่ถูกเมทิลเลชันครึ่งหนึ่งหลังจากการจำลองแบบ การปรับเปลี่ยนฮิสโตนไม่ได้ถูกคัดลอกโดยตรงจากแม่แบบ ดังนั้นฮิสโตนของเซลล์แม่จึงถูกนำกลับมาใช้ใหม่บนสายลูกหลานและทำหน้าที่เป็นจุดเริ่มต้นที่เอนไซม์ผู้เขียนจะฟื้นฟูรูปแบบเฉพาะที่; เอนไซม์ผู้เขียนหลายชนิดถูกดึงดูดโดยผลิตภัณฑ์ของตัวเอง สร้างวงจรการอ่าน-เขียนที่เสริมสร้างตัวเอง คอมเพล็กซ์ Polycomb repressive จะสะสมและส่งผ่านการเมทิลเลชัน H3K27 เพื่อรักษาสถานะที่ถูกยับยั้ง ในขณะที่กิจกรรมของกลุ่ม Trithorax จะรักษาสถานะที่ทำงานอยู่ตรงข้าม การจัดระเบียบในระดับที่สูงขึ้น เช่น โดเมนเฮเทอโรโครมาติน และในบางแบบจำลอง สารควบแน่นที่แยกเฟส สามารถบัฟเฟอร์และกระจายสถานะเหล่านี้ไปทั่วบริเวณโครมาติน มีส่วนช่วยให้เกิดความเสถียรในการแบ่งเซลล์
Clinical relevance
สถานะโครมาตินที่เสถียรแต่ผันกลับได้เป็นพื้นฐานของการสร้างความแตกต่างตามปกติ และการหยุดชะงักของสถานะเหล่านี้พบได้ในโรคมะเร็งและความผิดปกติของการเจริญเติบโต ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมสาขานี้จึงเป็นส่วนหนึ่งของการศึกษาพันธุศาสตร์พื้นฐาน บทความนี้อธิบายว่าความทรงจำของเซลล์ถูกสร้างและรักษาไว้อย่างไร; เป็นการอธิบายทางชีววิทยาและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล
History
แนวคิดที่ว่าสถานะการแสดงออกของยีนสามารถถ่ายทอดได้โดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงลำดับดีเอ็นเอ เกิดขึ้นจากงานวิจัยในศตวรรษที่ยี่สิบเกี่ยวกับโครมาตินและการแปรผันของผลกระทบจากตำแหน่ง (position-effect variegation) ซึ่งได้รับการขัดเกลาโดยการค้นพบการบำรุงรักษาการเมทิลเลชันดีเอ็นเอ และระบบความทรงจำ Polycomb และ Trithorax ใน Drosophila และได้รับการปรับกรอบในเชิงโมเลกุลโดยข้อเสนอเรื่องรหัสฮิสโตนประมาณปี 2000 งานวิจัยต่อมาได้เชื่อมโยงการส่งผ่านเครื่องหมายเข้ากับจุดแยกการจำลองแบบ และเมื่อเร็วๆ นี้ ได้เชื่อมโยงกับการจัดระเบียบโครมาตินในระดับที่สูงขึ้นและสารควบแน่นทางชีวโมเลกุล
Key figures
- C. David Allis
- Thomas Jenuwein
- Danny Reinberg
- Genevieve Almouzni
- Robin Allshire
Related topics
Seminal works
- allis-jenuwein-2001
- kouzarides-2007
- margueron-reinberg-2011
- probst-2009
Frequently asked questions
- ดีเอ็นเอที่เหมือนกันสามารถสร้างเซลล์หลายชนิดที่เสถียรได้อย่างไร?
- เซลล์ชนิดต่างๆ มีสถานะโครมาตินที่แตกต่างกัน ซึ่งเป็นรูปแบบของการเมทิลเลชันดีเอ็นเอและการปรับเปลี่ยนฮิสโตน บนลำดับดีเอ็นเอเดียวกัน และสถานะเหล่านี้จะถูกส่งผ่านการแบ่งเซลล์ เพื่อให้แต่ละสายเลือดจดจำเอกลักษณ์ของตนเองได้
- ความทรงจำทางอิพิเจเนติกส์คงอยู่ถาวรหรือไม่?
- มันเสถียรแต่โดยทั่วไปสามารถผันกลับได้: สถานะโครมาตินสามารถคงอยู่ได้ในการแบ่งเซลล์หลายครั้ง แต่ก็สามารถถูกรีเซ็ตหรือตั้งโปรแกรมใหม่ได้ เช่น ในระหว่างการเจริญเติบโตหรือการตั้งโปรแกรมใหม่ในการทดลอง