เครื่องหมายของภาวะพหุศักยภาพและการเปลี่ยนแปลงสภาพ

เซลล์พหุศักยภาพ ซึ่งเป็นเซลล์ที่สามารถก่อกำเนิดเป็นเซลล์สืบพันธุ์ทั้งหมดได้ มีลักษณะเฉพาะทางเอพิเจเนติกส์ที่โดดเด่น ซึ่งทำให้เซลล์เหล่านี้สามารถต่ออายุตนเองและพร้อมที่จะเปลี่ยนแปลงสภาพได้ คุณสมบัติหลักประการหนึ่งคือโครมาตินแบบไบวาเลนต์: ยีนที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนามักจะถูกควบคุมให้เงียบแต่ก็พร้อมทำงาน โดยมีเครื่องหมายฮิสโตนทั้งแบบกระตุ้นและแบบยับยั้งอยู่พร้อมกัน ทำให้สัญญาณจากสายเซลล์สามารถผลักดันยีนแต่ละตัวไปสู่การกระตุ้นหรือการยับยั้งที่เสถียรได้อย่างรวดเร็ว เมื่อเซลล์เปลี่ยนแปลงสภาพ สภาวะที่พร้อมทำงานนี้จะคลี่คลายลง และเครื่องหมายเฉพาะสายเซลล์จะสะสมเพิ่มขึ้น

Definition

เครื่องหมายของภาวะพหุศักยภาพและการเปลี่ยนแปลงสภาพคือการปรับเปลี่ยนโครมาตินและรูปแบบการเมทิลเลชันของดีเอ็นเอที่แยกแยะเซลล์พหุศักยภาพ โดยเฉพาะอย่างยิ่งโดเมนแบบไบวาเลนต์ที่มีทั้ง H3K4me3 และ H3K27me3 ที่ยีนที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนา ออกจากเซลล์ที่เปลี่ยนแปลงสภาพแล้ว และมีการเปลี่ยนแปลงอย่างเป็นระเบียบเมื่อเซลล์เริ่มกำหนดสายเซลล์เฉพาะ

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงคุณสมบัติของโครมาตินและการเมทิลเลชันของดีเอ็นเอที่กำหนดและทำให้ภาวะพหุศักยภาพคงที่ โดเมนแบบไบวาเลนต์ (พร้อมทำงาน) ที่เป็นเครื่องหมายของตัวควบคุมการพัฒนาที่สำคัญในเซลล์ต้นกำเนิด เครื่องหมายที่สะสมเมื่อเซลล์เริ่มกำหนดสายเซลล์ และการตั้งค่าเครื่องหมายเหล่านี้ใหม่ในระหว่างการเหนี่ยวนำให้เกิดภาวะพหุศักยภาพ นอกจากนี้ยังระบุด้วยว่าภาวะพหุศักยภาพไม่ใช่สถานะเดียว แต่เป็นภาวะต่อเนื่อง บทความนี้เป็นข้อมูลอ้างอิงเกี่ยวกับเอพิเจเนติกส์ของศักยภาพของเซลล์ ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• คุณสมบัติของโครมาตินใดที่แยกแยะเซลล์พหุศักยภาพออกจากเซลล์ที่เปลี่ยนแปลงสภาพแล้ว?
• โดเมนแบบไบวาเลนต์รักษายีนที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาให้อยู่ในสภาพพร้อมทำงานแต่เงียบได้อย่างไร?
• เครื่องหมายเหล่านี้คลี่คลายลงอย่างไรเมื่อเซลล์เริ่มกำหนดสายเซลล์?
• เครื่องหมายพหุศักยภาพถูกสร้างขึ้นใหม่ได้อย่างไรในระหว่างการตั้งโปรแกรมใหม่?

Key concepts

• โดเมนแบบไบวาเลนต์ (H3K4me3 + H3K27me3)
• ยีนที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาที่พร้อมทำงาน
• การเมทิลเลชันต่ำของตำแหน่งที่เกี่ยวข้องกับภาวะพหุศักยภาพ
• การคลี่คลายของภาวะไบวาเลนต์เมื่อมีการกำหนดสายเซลล์
• ภาวะพหุศักยภาพแบบ naive, formative และ primed
• การตั้งค่าเอพิเจเนติกส์ใหม่ในการตั้งโปรแกรมใหม่

Key theories

โครมาตินแบบไบวาเลนต์ (สถานะพร้อมทำงาน)

ยีนที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาที่สำคัญในเซลล์ต้นกำเนิดจากตัวอ่อนมีเครื่องหมายฮิสโตนทั้งแบบกระตุ้น (H3K4me3) และแบบยับยั้ง (H3K27me3) อยู่ร่วมกัน การจัดเรียงแบบไบวาเลนต์นี้ทำให้ยีนเหล่านี้เงียบในระดับการถอดรหัสแต่พร้อมทำงาน ทำให้สามารถคลี่คลายไปสู่การกระตุ้นหรือการยับยั้งที่เสถียรได้อย่างรวดเร็วและเลือกสรรเมื่อมีการตัดสินใจเกี่ยวกับสายเซลล์

ภาวะพหุศักยภาพแบบต่อเนื่อง

ภาวะพหุศักยภาพไม่ใช่สถานะเดียวที่ตายตัว แต่เป็นการดำเนินไปอย่างต่อเนื่อง เช่น ระยะ naive, formative และ primed ซึ่งแต่ละระยะมีคุณสมบัติทางเอพิเจเนติกส์และการถอดรหัสที่แตกต่างกัน ดังนั้นเครื่องหมายที่เกี่ยวข้องกับศักยภาพจะเปลี่ยนแปลงไปเมื่อเซลล์ก้าวไปสู่การเปลี่ยนแปลงสภาพ

Mechanisms

ในเซลล์พหุศักยภาพ โปรโมเตอร์ของตัวควบคุมการพัฒนาจะถูกเก็บไว้ในโดเมนแบบไบวาเลนต์ ซึ่ง H3K4me3 ที่ถูกวางโดย Trithorax และ H3K27me3 ที่ถูกวางโดย Polycomb อยู่ร่วมกัน ทำให้ยีนเงียบแต่พร้อมสำหรับการตอบสนองอย่างรวดเร็ว การเมทิลเลชันของดีเอ็นเอจะถูกกระจายใหม่ทั่วทั้งสถานะพหุศักยภาพ โดยทั่วไปแล้วบริเวณควบคุมของยีนศักยภาพจะถูกเก็บไว้ในสภาพที่ไม่มีการเมทิลเลชันและเข้าถึงได้ เมื่อเซลล์ได้รับสัญญาณการเปลี่ยนแปลงสภาพ โดเมนแบบไบวาเลนต์จะคลี่คลาย: ยีนสายเซลล์จะคง H3K4me3 ไว้และสูญเสียเครื่องหมายยับยั้งและกลายเป็นยีนที่ทำงาน ในขณะที่ยีนทางเลือกอื่นจะสูญเสีย H3K4me3 และได้รับ Polycomb repression ที่เสถียร ซึ่งมักจะเสริมด้วยการเมทิลเลชันของดีเอ็นเอ การเหนี่ยวนำให้เกิดภาวะพหุศักยภาพจะย้อนกลับตรรกะนี้ โดยสร้างลักษณะเฉพาะแบบไบวาเลนต์และมีการเมทิลเลชันต่ำซึ่งเป็นลักษณะของเซลล์ต้นกำเนิดขึ้นใหม่

Clinical relevance

ลักษณะเฉพาะทางเอพิเจเนติกส์ของภาวะพหุศักยภาพเป็นพื้นฐานของชีววิทยาเซลล์ต้นกำเนิดและแนวทางการแพทย์ฟื้นฟูที่ขึ้นอยู่กับการได้มา การรักษา หรือการเปลี่ยนแปลงสภาพของเซลล์พหุศักยภาพ หัวข้อนี้อธิบายว่าศักยภาพถูกเข้ารหัสและคลี่คลายอย่างไร; อธิบายชีววิทยาและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจในการวินิจฉัยหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

History

การรับรู้ว่าเซลล์พหุศักยภาพมีสถานะโครมาตินที่โดดเด่นชัดเจนขึ้นเมื่อการวิเคราะห์โปรไฟล์ทั่วทั้งจีโนมเผยให้เห็นโดเมนแบบไบวาเลนต์ที่ยีนที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาในเซลล์ต้นกำเนิดจากตัวอ่อน (Bernstein et al., 2006) ซึ่งเป็นการปรับกรอบความคิดเกี่ยวกับภาวะพหุศักยภาพให้เป็นสถานะที่พร้อมทำงานมากกว่าสถานะที่อนุญาตเพียงอย่างเดียว ในช่วงเวลาเดียวกันนั้น Takahashi และ Yamanaka ได้แสดงให้เห็นในปี 2006 ว่าปัจจัยที่กำหนดสามารถสร้างภาวะพหุศักยภาพขึ้นใหม่ได้ และการสังเคราะห์ที่เชื่อมโยงการเมทิลเลชันของดีเอ็นเอกับเครื่องหมายฮิสโตน (Cedar & Bergman, 2009) ได้ชี้แจงว่าเครื่องหมายเหล่านี้เสริมซึ่งกันและกันอย่างไร งานวิจัยล่าสุดได้ปรับเปลี่ยนแนวคิดเกี่ยวกับภาวะพหุศักยภาพให้เป็นภาวะต่อเนื่องของสถานะต่างๆ (Smith, 2017)

Debates

ภาวะไบวาเลนต์มีความเป็นสากลและจำเป็นต่อการทำงานมากน้อยเพียงใด?

แม้ว่าโดเมนแบบไบวาเลนต์จะเป็นลักษณะเด่นของเซลล์พหุศักยภาพ แต่ก็ยังคงมีการถกเถียงกันว่าการจัดเรียงนี้แพร่หลายเพียงใดในเซลล์ประเภทต่างๆ และจำเป็นอย่างเคร่งครัดเพียงใดในการรักษายีนที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาให้อยู่ในสภาพพร้อมทำงาน เทียบกับการเป็นหนึ่งในหลายวิธีที่ยีนถูกเก็บไว้ในสภาพพร้อมใช้งาน

Key figures

• Bradley Bernstein
• Eric Lander
• Shinya Yamanaka
• Austin Smith
• Howard Cedar

Seminal works

• bernstein-2006
• takahashi-yamanaka-2006
• smith-2017

Frequently asked questions

โดเมนโครมาตินแบบไบวาเลนต์คืออะไร?

เป็นบริเวณที่มีทั้งเครื่องหมายกระตุ้น (H3K4me3) และเครื่องหมายยับยั้ง (H3K27me3) อยู่พร้อมกัน ในเซลล์พหุศักยภาพ สิ่งนี้จะรักษายีนที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาที่สำคัญให้เงียบแต่พร้อมทำงาน เพื่อให้สามารถกระตุ้นได้อย่างรวดเร็วหรือยับยั้งได้อย่างเสถียรเมื่อมีการตัดสินใจเกี่ยวกับสายเซลล์

ภาวะพหุศักยภาพเป็นสถานะเดียวหรือไม่?

ไม่ ความเข้าใจในปัจจุบันอธิบายว่าภาวะพหุศักยภาพเป็นภาวะต่อเนื่องของสถานะต่างๆ เช่น naive, formative และ primed ซึ่งแต่ละสถานะมีคุณสมบัติทางเอพิเจเนติกส์และการถอดรหัสของตนเอง มากกว่าที่จะเป็นสภาวะที่ตายตัวเพียงอย่างเดียว