การจำลองดีเอ็นเอและการส่งต่อเครื่องหมาย

การจำลองดีเอ็นเอเป็นช่วงเวลาที่ท้าทายที่สุดสำหรับความทรงจำทางอิพิเจเนติกส์: เมื่อฟอร์กเคลื่อนผ่าน นิวคลีโอโซมจะถูกแทนที่ ฮิสโตนของพ่อแม่จะถูกแบ่งออกเป็นสองสายลูก และการเมทิลเลชันของดีเอ็นเอจะกลายเป็นเฮมิเมทิลเลชันชั่วคราว การที่เครื่องหมายโครมาตินถูกคัดลอกหรือฟื้นฟูระหว่างและหลังการจำลอง จะเป็นตัวกำหนดว่าสถานะการแสดงออกจะคงอยู่ต่อไปในเซลล์รุ่นถัดไปหรือไม่

Definition

การส่งต่อเครื่องหมายในการจำลองดีเอ็นเอคือชุดของกระบวนการที่การเมทิลเลชันของดีเอ็นเอและการดัดแปลงฮิสโตนถูกคัดลอกไปยัง หรือสร้างขึ้นใหม่บน สายลูกที่จำลองขึ้นใหม่ เพื่อให้สถานะโครมาตินของพ่อแม่ถูกสืบทอดแทนที่จะสูญหายไป

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมเหตุการณ์ระดับโมเลกุลที่เกิดขึ้นที่และหลังฟอร์กการจำลอง ซึ่งส่งผลต่อการส่งต่อข้อมูลทางอิพิเจเนติกส์: การเมทิลเลชันของดีเอ็นเอเพื่อการบำรุงรักษาในตำแหน่ง CpG ที่สร้างขึ้นใหม่ การนำฮิสโตนของพ่อแม่กลับมาใช้ใหม่และการแยกตัว และการฟื้นฟูการดัดแปลงฮิสโตนบนโครมาตินของเซลล์ลูก เป็นหัวข้ออ้างอิงในชีววิทยาระดับโมเลกุลและไม่ได้ให้คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• การเมทิลเลชันของดีเอ็นเอถูกคัดลอกไปยังสายใหม่ที่ตำแหน่งเฮมิเมทิลเลชันหลังการจำลองได้อย่างไร?
• ฮิสโตนของพ่อแม่ถูกนำกลับมาใช้ใหม่และกระจายตัวระหว่างสายลูกทั้งสองได้อย่างไร?
• การดัดแปลงฮิสโตนซึ่งไม่ได้ถูกคัดลอกตามแม่แบบ ถูกฟื้นฟูให้มีความหนาแน่นเต็มที่ก่อนการแบ่งเซลล์ครั้งถัดไปได้อย่างไร?

Key concepts

• การจดจำ CpG แบบเฮมิเมทิลเลชัน
• เอนไซม์เมทิลทรานสเฟอเรสเพื่อการบำรุงรักษา DNMT1 และ UHRF1
• การนำฮิสโตนกลับมาใช้ใหม่และการสะสม
• การแยกตัวอย่างสมมาตรของฮิสโตนของพ่อแม่
• การฟื้นฟูการดัดแปลงหลังฟอร์ก
• เวลาการจำลองและสถานะโครมาติน

Key theories

การเริ่มต้นการฟื้นฟูเครื่องหมายโดยฮิสโตนที่นำกลับมาใช้ใหม่

ฮิสโตนที่ถูกดัดแปลงของพ่อแม่จะถูกนำกลับมาใช้ใหม่บนสายลูกทั้งสองในการจำลอง ซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวเริ่มต้น; เอนไซม์ผู้สร้างจะจดจำเครื่องหมายที่เหลืออยู่และคัดลอกไปยังฮิสโตนใหม่ที่อยู่ติดกัน ซึ่งจะฟื้นฟูรูปแบบการดัดแปลง - กลไกที่เสนอสำหรับการสืบทอดสถานะที่อิงฮิสโตนซึ่งไม่ได้ถูกสร้างตามแม่แบบโดยตรง

Mechanisms

การจำลองดีเอ็นเอแบบกึ่งอนุรักษ์ (semiconservative DNA replication) ทำให้แต่ละตำแหน่ง CpG ใหม่เป็นแบบเฮมิเมทิลเลชัน; เอนไซม์เมทิลทรานสเฟอเรสเพื่อการบำรุงรักษา DNMT1 ซึ่งถูกดึงดูดผ่าน UHRF1 ที่จับกับดีเอ็นเอแบบเฮมิเมทิลเลชัน จะคัดลอกรูปแบบการเมทิลเลชันไปยังสายลูก สำหรับฮิสโตน นิวคลีโอโซมของพ่อแม่จะถูกขับออกไปข้างหน้าฟอร์ก และส่วนประกอบของพวกมันจะถูกนำกลับมาใช้ใหม่บนสายลูกทั้งสอง โดยผสมกับฮิสโตนที่สังเคราะห์ขึ้นใหม่ซึ่งส่วนใหญ่ไม่มีการดัดแปลง ซึ่งจะลดความหนาแน่นเฉพาะที่ของการดัดแปลงใดๆ ลงครึ่งหนึ่ง กลไกที่เกี่ยวข้องกับรีพลิโซมช่วยกระจายฮิสโตนของพ่อแม่ไปยังสายทั้งสองอย่างสมมาตร และเอนไซม์ผู้สร้าง (writer enzymes) จะทำการฟื้นฟูการดัดแปลงโดยใช้ฮิสโตนที่นำกลับมาใช้ใหม่เป็นแม่แบบ การบำรุงรักษาการเมทิลเลชันของดีเอ็นเอและการฟื้นฟูฮิสโตนที่เชื่อมโยงกับการจำลองร่วมกันช่วยให้สถานะโครมาตินของพ่อแม่สามารถสร้างขึ้นใหม่ได้ก่อนวัฏจักรเซลล์ถัดไป

Clinical relevance

ข้อผิดพลาดในการบำรุงรักษาการเมทิลเลชันและการประกอบโครมาตินที่เชื่อมโยงกับการจำลองถูกกล่าวถึงในความสัมพันธ์กับความไม่เสถียรของจีโนมและโรค และหัวข้อนี้เป็นส่วนหนึ่งของการศึกษาพื้นฐานเกี่ยวกับวิธีการรักษาสถานะโครมาตินที่ถ่ายทอดได้ให้คงที่ อธิบายกระบวนการระดับโมเลกุลและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

History

แนวคิดที่ว่าการเมทิลเลชันของดีเอ็นเอสามารถถูกคัดลอกได้ที่ตำแหน่งเฮมิเมทิลเลชันถูกเสนอขึ้นเมื่อมีการอธิบายรูปแบบการเมทิลเลชันเป็นครั้งแรก และได้รับการยืนยันโดยการระบุถึงกิจกรรมของเอนไซม์เมทิลทรานสเฟอเรสเพื่อการบำรุงรักษา และต่อมาคือ UHRF1 ในฐานะตัวอ่านที่ดึงดูด DNMT1 ไปยังดีเอ็นเอแบบเฮมิเมทิลเลชัน ในขณะเดียวกัน การทำงานหลายทศวรรษเกี่ยวกับการประกอบโครมาตินได้ชี้แจงว่าฮิสโตนของพ่อแม่ถูกนำกลับมาใช้ใหม่ที่ฟอร์กอย่างไร โดยมีการศึกษาล่าสุดที่กล่าวถึงวิธีการควบคุมการกระจายตัวของพวกมันไปยังสายลูกทั้งสอง

Debates

การแยกตัวของฮิสโตนของพ่อแม่มีความสมมาตรเพียงใด และมีความสำคัญต่อความทรงจำหรือไม่?

การที่ฮิสโตนของพ่อแม่ที่นำกลับมาใช้ใหม่ถูกกระจายอย่างเท่าเทียมกันไปยังสายลูกทั้งสองหรือไม่ และความไม่สมมาตรจะส่งผลต่อการสืบทอดสถานะโครมาตินอย่างรุนแรงเพียงใด เป็นคำถามที่กำลังศึกษาอยู่ผ่านส่วนประกอบของรีพลิโซมที่มีอิทธิพลต่อการสะสมฮิสโตน

Key figures

• Genevieve Almouzni
• Steven Jacobsen
• Zhiguo Zhang
• Anja Groth

Seminal works

• probst-2009
• bostick-2007
• margueron-reinberg-2011

Frequently asked questions

การเมทิลเลชันของดีเอ็นเอถูกคัดลอกอย่างไรเมื่อเซลล์แบ่งตัว?

หลังการจำลอง แต่ละตำแหน่งจะเป็นแบบเฮมิเมทิลเลชัน; UHRF1 จะจดจำดีเอ็นเอแบบเฮมิเมทิลเลชันและดึงดูดเอนไซม์เมทิลทรานสเฟอเรสเพื่อการบำรุงรักษา DNMT1 ซึ่งจะเพิ่มการเมทิลเลชันไปยังสายใหม่เพื่อให้ตรงกับรูปแบบของพ่อแม่

หากการดัดแปลงฮิสโตนไม่ได้ถูกคัดลอกตามแม่แบบ แล้วจะถูกสืบทอดได้อย่างไร?

ฮิสโตนที่ถูกดัดแปลงของพ่อแม่จะถูกนำกลับมาใช้ใหม่บนสายลูกและทำหน้าที่เป็นตัวเริ่มต้น; เอนไซม์ผู้สร้างจะจดจำเครื่องหมายที่เหลืออยู่และคัดลอกไปยังฮิสโตนใหม่ที่อยู่ใกล้เคียง ซึ่งจะฟื้นฟูรูปแบบก่อนการแบ่งเซลล์ครั้งถัดไป