การแยกเฟสและโดเมนของโครมาติน

การแยกเฟสเป็นหลักการจัดระเบียบที่เสนอขึ้นสำหรับโครมาติน ซึ่งปฏิสัมพันธ์แบบหลายวาเลนซ์ระหว่างโปรตีน กรดนิวคลีอิก และฮิสโตนที่ถูกดัดแปลง จะขับเคลื่อนการก่อตัวของช่องว่างที่ไม่มีเยื่อหุ้มเซลล์ หรือที่เรียกว่าสารควบแน่นชีวโมเลกุล ซึ่งจะรวมปัจจัยเฉพาะต่างๆ เข้าไว้ด้วยกัน เมื่อนำมาใช้กับโครมาติน โมเดลนี้จะนำเสนอวิธีการสร้างและทำให้โดเมนที่แยกจากกันมีความเสถียร เช่น เฮเทอโรโครมาติน ซึ่งอาจช่วยเก็บและส่งต่อสถานะการแสดงออกของยีนได้

Definition

การแยกเฟสในโครมาตินคือการแยกตัวของชีวโมเลกุลออกเป็นช่องว่างที่ควบแน่นคล้ายของเหลวผ่านปฏิสัมพันธ์แบบหลายวาเลนซ์; โดเมนโครมาตินคือบริเวณของจีโนมที่มีความแตกต่างทางพื้นที่และทำงานร่วมกันอย่างสอดคล้องกัน (เช่น เฮเทอโรโครมาติน หรือช่องว่างที่ทำงานอยู่) ซึ่งการจัดระเบียบดังกล่าว รวมถึงกลไกอื่นๆ อาจช่วยกำหนดและรักษาไว้ได้

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมแนวคิดของการแยกเฟสของเหลว-ของเหลวที่นำมาใช้กับโครมาติน หลักฐานที่แสดงว่าเฮเทอโรโครมาตินและกลไกการถอดรหัสสามารถสร้างสารควบแน่นได้ และหลักการจัดระเบียบนี้เกี่ยวข้องกับความเสถียรของโดเมนโครมาตินและความจำของเซลล์อย่างไร หัวข้อนี้เป็นหัวข้ออ้างอิงในชีววิทยาระดับโมเลกุลและชีวฟิสิกส์ และนำเสนอในรูปแบบของแบบจำลองที่กำลังพัฒนา ไม่ใช่แนวทางปฏิบัติทางคลินิก

Core questions

• เฮเทอโรโครมาตินและกลไกการถอดรหัสสามารถสร้างสารควบแน่นที่แยกเฟสในเซลล์ได้หรือไม่?
• การแยกเฟสจะช่วยสร้างและทำให้โดเมนโครมาตินที่แยกจากกันมีความเสถียรได้อย่างไร?
• การแบ่งส่วนโดยสารควบแน่นมีส่วนช่วยในการถ่ายทอดลักษณะทางพันธุกรรมของสถานะโครมาตินหรือไม่?
• หลักฐานที่แสดงว่าการแยกเฟสเป็นตัวขับเคลื่อนการก่อตัวของโดเมน มากกว่าแรงอื่นๆ มีความแข็งแกร่งเพียงใด?

Key concepts

• การแยกเฟสของเหลว-ของเหลว
• สารควบแน่นชีวโมเลกุล
• ความหลายวาเลนซ์และบริเวณที่ไม่มีโครงสร้างที่แน่นอนโดยธรรมชาติ
• HP1 และสารควบแน่นเฮเทอโรโครมาติน
• สารควบแน่นการถอดรหัสที่ตัวเสริม
• โดเมนและช่องว่างของโครมาติน

Key theories

แบบจำลองการแยกเฟสของการแบ่งส่วนโครมาติน

แบบจำลองนี้เสนอว่าปฏิสัมพันธ์แบบหลายวาเลนซ์ เช่น โปรตีน HP1 ที่เชื่อมโยงนิวคลีโอโซมที่มี H3K9-methylated หรือโคแอคติเวเตอร์ที่รวมตัวกันที่ซูเปอร์เอนแฮนเซอร์ จะขับเคลื่อนการแยกเฟสของเหลว-ของเหลวที่รวมปัจจัยต่างๆ เข้าไว้ในสารควบแน่น สร้างเฮเทอโรโครมาตินและช่องว่างการถอดรหัส และอาจช่วยบัฟเฟอร์และส่งต่อสถานะของพวกมัน

Mechanisms

ในแบบจำลองการแยกเฟส โปรตีนที่มีบริเวณหลายวาเลนซ์หรือบริเวณที่ไม่มีโครงสร้างที่แน่นอนโดยธรรมชาติ จะเกิดการแยกตัวตามความเข้มข้นออกเป็นหยดคล้ายของเหลวที่รวมโมเลกุลเฉพาะและแยกโมเลกุลอื่นๆ ออกไป สำหรับเฮเทอโรโครมาติน โปรตีน HP1 ที่จับกับนิวคลีโอโซมที่มี H3K9-methylated สามารถสร้างหยดได้ในหลอดทดลอง และมีความเกี่ยวข้องกับช่องว่างของเฮเทอโรโครมาตินในเซลล์ ซึ่งเป็นวิธีการรวบรวมและปิดกั้นโครมาตินที่ถูกยับยั้งให้อยู่ในโดเมนที่สอดคล้องกัน มีการเสนอแนวคิดที่คล้ายกันสำหรับการควบคุมการถอดรหัส ซึ่งโคแอคติเวเตอร์และกลไกการถอดรหัสอาจรวมตัวกันเป็นสารควบแน่นในบริเวณที่มีการทำงานสูง โดยการรวมตัวของตัวเขียน ตัวอ่าน และปัจจัยโครงสร้าง ช่องว่างดังกล่าวสามารถเสริมสร้างสถานะโครมาตินเฉพาะที่และช่วยให้คงอยู่ได้ แม้ว่าระดับที่การแยกเฟสโดยตัวมันเองขับเคลื่อนโดเมนเหล่านี้ในเซลล์ที่มีชีวิตยังคงอยู่ภายใต้การตรวจสอบอย่างต่อเนื่อง

Clinical relevance

ชีววิทยาของสารควบแน่นมีการกล่าวถึงมากขึ้นเรื่อยๆ ในความสัมพันธ์กับการควบคุมยีนและโรค และความเข้าใจเกี่ยวกับการแบ่งส่วนของโครมาตินเป็นส่วนหนึ่งของการศึกษาชีววิทยาระดับโมเลกุลพื้นฐาน ข้อมูลนี้เป็นแบบจำลองการจัดระเบียบที่กำลังพัฒนาและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษา

History

การแยกเฟสของเหลว-ของเหลวเข้าสู่ชีววิทยาของเซลล์ผ่านการศึกษาออร์แกเนลล์ที่ไม่มีเยื่อหุ้มเซลล์ในช่วงต้นทศวรรษ 2010 โดยถูกกำหนดให้เป็นหลักการจัดระเบียบทั่วไป แนวคิดนี้ถูกขยายไปยังโครมาตินในปี 2017 เมื่อมีการรายงานการศึกษาสองชิ้นว่าโปรตีน HP1 สร้างหยดของเหลวได้ และการแยกเฟสสามารถขับเคลื่อนการก่อตัวของโดเมนเฮเทอโรโครมาตินได้ และเมื่อมีการเสนอแบบจำลองการแยกเฟสสำหรับการควบคุมการถอดรหัส กรอบแนวคิดนี้ยังคงมีการถกเถียงกันอย่างต่อเนื่องในขณะที่วิธีการทดสอบพฤติกรรมการแยกเฟสในเซลล์ที่มีชีวิตมีการพัฒนาขึ้น

Debates

การแยกเฟสเป็นตัวขับเคลื่อนการก่อตัวของโดเมนโครมาตินในเซลล์จริงหรือไม่?

แม้ว่าการก่อตัวของหยดในหลอดทดลองและการสังเกตการณ์ในเซลล์บางอย่างจะสนับสนุนแบบจำลองสารควบแน่นสำหรับเฮเทอโรโครมาตินและการถอดรหัส แต่นักวิจารณ์ตั้งข้อสังเกตว่าลักษณะคล้ายของเหลวไม่ได้พิสูจน์ว่าการแยกเฟสเป็นตัวจัดระเบียบเชิงสาเหตุในสิ่งมีชีวิต และกลไกทางเลือกหรือกลไกเสริมยังคงเป็นไปได้

Key figures

• Anthony Hyman
• Geeta Narlikar
• Gary Karpen
• Richard Young
• Clifford Brangwynne

Seminal works

• larson-2017
• strom-2017
• hnisz-2017
• hyman-2014

Frequently asked questions

สารควบแน่นชีวโมเลกุลคืออะไร?

เป็นช่องว่างที่ไม่มีเยื่อหุ้มเซลล์ คล้ายของเหลว ซึ่งก่อตัวขึ้นเมื่อชีวโมเลกุลหลายวาเลนซ์แยกตัวออกจากสภาพแวดล้อมโดยรอบ ทำให้โปรตีนและกรดนิวคลีอิกเฉพาะมีความเข้มข้นสูงขึ้น โปรตีนโครมาติน เช่น HP1 สามารถสร้างสารควบแน่นดังกล่าวได้

การแยกเฟสอาจเกี่ยวข้องกับความจำของเซลล์ได้อย่างไร?

โดยการรวบรวมตัวเขียน ตัวอ่าน และปัจจัยโครงสร้างเข้าไว้ในช่องว่างที่สอดคล้องกัน สารควบแน่นสามารถเสริมสร้างสถานะโครมาตินเฉพาะที่และช่วยให้คงอยู่ได้ แม้ว่าการแยกเฟสจะขับเคลื่อนโดเมนที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมในเซลล์จริงหรือไม่นั้นยังคงอยู่ระหว่างการทดสอบ