การเติมหมู่เมทิลบนฮิสโตน

การเติมหมู่เมทิลบนฮิสโตนคือการเพิ่มหมู่เมทิลหนึ่งถึงสามหมู่เข้ากับหมู่ไลซีนหรืออาร์จินีนบนโปรตีนฮิสโตน ซึ่งแตกต่างจากการเติมหมู่อะซิทิลตรงที่การเติมหมู่เมทิลไม่ได้เปลี่ยนแปลงประจุของฮิสโตน และไม่ได้มีผลกระตุ้นหรือยับยั้งอย่างสม่ำเสมอ ผลกระทบของมันขึ้นอยู่กับว่าหมู่ใดถูกดัดแปลงและมีการเพิ่มหมู่เมทิลจำนวนเท่าใด ทำให้เป็นเครื่องหมายที่มีข้อมูลมากมายซึ่งถูกอ่านโดยโปรตีนตัวรับจำเพาะ

Definition

การเติมหมู่เมทิลบนฮิสโตนคือการเพิ่มหมู่เมทิลเข้ากับหมู่ไลซีนหรืออาร์จินีนของฮิสโตนโดยเอนไซม์ ซึ่งเป็นกระบวนการที่ผันกลับได้ ก่อให้เกิดเครื่องหมายที่มีความหมายต่อการถอดรหัสพันธุกรรมขึ้นอยู่กับหมู่ที่ถูกดัดแปลงและระดับของการเติมหมู่เมทิล และถูกตีความโดยโดเมนตัวอ่านจำเพาะ

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมถึงการเติมหมู่เมทิลบนไลซีนและอาร์จินีนของฮิสโตน ความหมายของเครื่องหมายที่ขึ้นอยู่กับตำแหน่งและสถานะ (เช่น H3K4 เทียบกับ H3K9 หรือ H3K27 methylation) เอนไซม์ที่เติมและลบหมู่เมทิล และวิธีการที่โปรตีนตัวอ่านแปลความหมายของเครื่องหมาย เนื้อหานี้มีวัตถุประสงค์เพื่อการศึกษาอ้างอิงและไม่ใช่คำแนะนำทางการแพทย์

Core questions

• ความหมายของเครื่องหมายเมทิลขึ้นอยู่กับตำแหน่งของหมู่และระดับการเติมหมู่เมทิลอย่างไร?
• เครื่องหมายใดบ้างที่เกี่ยวข้องกับโครมาตินที่ทำงานอยู่เทียบกับโครมาตินที่ถูกยับยั้ง?
• เอนไซม์ใดบ้างที่เพิ่มและลบการเติมหมู่เมทิลบนไลซีนและอาร์จินีน?
• โดเมนตัวอ่านแยกแยะสถานะโมโน-, ได- และไตร-เมทิลเลชันได้อย่างไร?

Key concepts

• การเติมหมู่เมทิลบนไลซีน (โมโน-, ได-, ไตร-)
• การเติมหมู่เมทิลบนอาร์จินีน
• การเติมหมู่เมทิลที่ H3K4 (ทำงานอยู่)
• การเติมหมู่เมทิลที่ H3K9 และ H3K27 (ยับยั้ง)
• ฮิสโตนเมทิลทรานสเฟอเรส (เอนไซม์เติม)
• ฮิสโตนดีเมทิลเลส (เอนไซม์ลบ)
• โดเมนตัวอ่านโครโม-, ทูดอร์- และ PHD

Mechanisms

หมู่เมทิลจะถูกถ่ายโอนจาก S-adenosylmethionine ไปยังสายข้างของไลซีนหรืออาร์จินีนโดยเอนไซม์ฮิสโตนเมทิลทรานสเฟอเรส เนื่องจากการเติมหมู่เมทิลไม่เปลี่ยนแปลงประจุ ผลลัพธ์ของมันจึงถูกอ่านโดยอ้อม: โปรตีนตัวรับที่มีโครโมโดเมน (chromodomains), ทูดอร์โดเมน (Tudor domains), พีเอชดีฟิงเกอร์ (PHD fingers) และโมดูลที่เกี่ยวข้องจะจับกับหมู่เมทิลจำเพาะและดึงดูดสารเชิงซ้อนที่กระตุ้นหรือยับยั้งเข้ามา ตำแหน่งที่แตกต่างกันมีความหมายเริ่มต้นที่แตกต่างกัน – การเติมหมู่เมทิลที่ H3K4 โดยทั่วไปเกี่ยวข้องกับโปรโมเตอร์ที่ทำงานอยู่ ในขณะที่การเติมหมู่เมทิลที่ H3K9 และ H3K27 เป็นเครื่องหมายของบริเวณที่ถูกยับยั้งและเฮเทอโรโครมาติน – และจำนวนของหมู่เมทิล (โมโน-, ได-, หรือไตร-) ยังช่วยปรับการจดจำอีกด้วย เครื่องหมายเหล่านี้จะถูกย้อนกลับโดยเอนไซม์ฮิสโตนดีเมทิลเลส ทำให้การเติมหมู่เมทิลเป็นกระบวนการที่มีพลวัตมากกว่าที่จะถาวร

Clinical relevance

เอนไซม์ฮิสโตนเมทิลทรานสเฟอเรสและดีเมทิลเลสได้รับการศึกษาในฐานะตัวควบคุมการพัฒนาและเป็นเป้าหมายยาในการวิจัย และความผิดปกติของการเติมหมู่เมทิลบนฮิสโตนมีการอธิบายไว้ในโรคมะเร็งและความผิดปกติของการพัฒนา เนื้อหานี้ให้ข้อมูลพื้นฐานเชิงพรรณนาและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

การตีความการเติมหมู่เมทิลบนฮิสโตนที่ขึ้นอยู่กับตำแหน่งและระดับ การจัดระเบียบของเอนไซม์เติม-อ่าน-ลบ และการมีอยู่ของเอนไซม์ฮิสโตนดีเมทิลเลสได้รับการยืนยันอย่างดีในการทบทวนโดย Greer และ Shi และโดย Black และคณะ; การผันกลับได้ของการเติมหมู่เมทิลบนอาร์จินีนได้รับการอธิบายโดยงานวิจัยเช่นของ Wang และคณะเกี่ยวกับ PAD4 การกำหนดหน้าที่ที่แม่นยำของตำแหน่งการเติมหมู่เมทิลที่ยังมีการศึกษาน้อยยังคงได้รับการปรับปรุงอย่างต่อเนื่อง

History

การเติมหมู่เมทิลบนฮิสโตนเป็นที่รู้จักทางชีวเคมีมานานหลายทศวรรษ แต่ได้รับการตีความใหม่ในช่วงต้นทศวรรษ 2000 เมื่อมีการแสดงให้เห็นว่าเอนไซม์เมทิลทรานสเฟอเรสสามารถเติมเครื่องหมายเฉพาะตำแหน่งที่เชื่อมโยงกับสถานะโครมาตินที่กำหนดไว้ และอีกครั้งเมื่อข้อสันนิษฐานที่เคยเชื่อกันมานานว่าการเติมหมู่เมทิลไม่สามารถผันกลับได้ถูกล้มล้างโดยการค้นพบเอนไซม์ฮิสโตนดีเมทิลเลส การค้นพบเหล่านี้ทำให้การเติมหมู่เมทิลเป็นองค์ประกอบที่มีพลวัต สามารถอ่านได้ และผันกลับได้ของระบบการดัดแปลงฮิสโตน

Debates

การเติมหมู่เมทิลบนฮิสโตนเป็นตัวกำหนดหรือเป็นเพียงความสัมพันธ์กับสถานะโครมาติน?

เครื่องหมายเมทิลเฉพาะตำแหน่งมีความสัมพันธ์อย่างมากกับสถานะที่ทำงานอยู่หรือถูกยับยั้ง แต่ไม่ว่าเครื่องหมายที่กำหนดจะกำหนดสถานะหรือเป็นผลลัพธ์ปลายน้ำของกิจกรรมการถอดรหัสพันธุกรรมนั้นขึ้นอยู่กับหมู่และบริบท และยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่

Key figures

• Yang Shi
• Thomas Jenuwein
• Eric Greer
• Johnathan Whetstine
• Tony Kouzarides

Seminal works

• greer-shi-2012
• black-2012
• wang-2004

Frequently asked questions

การเติมหมู่เมทิลบนฮิสโตนเป็นการกระตุ้นหรือยับยั้ง?

อาจเป็นได้ทั้งสองอย่าง ผลกระทบขึ้นอยู่กับว่าหมู่ใดถูกเติมเมทิลและมีการเพิ่มหมู่เมทิลจำนวนเท่าใด ตัวอย่างเช่น การเติมหมู่เมทิลที่ H3K4 เกี่ยวข้องกับโครมาตินที่ทำงานอยู่ ในขณะที่การเติมหมู่เมทิลที่ H3K9 และ H3K27 เกี่ยวข้องกับการยับยั้ง

การเติมหมู่เมทิลบนฮิสโตนสามารถผันกลับได้หรือไม่?

ได้ แม้ว่าครั้งหนึ่งเคยคิดว่าถาวร แต่การเติมหมู่เมทิลบนฮิสโตนจะถูกกำจัดออกโดยเอนไซม์ฮิสโตนดีเมทิลเลส ทำให้เป็นเครื่องหมายที่มีพลวัตและผันกลับได้