เภสัชพันธุศาสตร์ในการตั้งครรภ์และการให้นมบุตร

เภสัชพันธุศาสตร์ในการตั้งครรภ์และการให้นมบุตรจะตรวจสอบว่าความหลากหลายทางพันธุกรรมในการตอบสนองต่อยาปฏิสัมพันธ์กับการปรับตัวทางสรีรวิทยาที่สำคัญในช่วงปริกำเนิดอย่างไร การตั้งครรภ์เปลี่ยนแปลงการดูดซึม การกระจาย และโดยเฉพาะอย่างยิ่งการเผาผลาญยา — กิจกรรมของเอนไซม์ไซโตโครม P450 หลายชนิดเปลี่ยนแปลงอย่างเห็นได้ชัดตลอดการตั้งครรภ์ — และบุคคลที่สองซึ่งมีพันธุกรรมที่แตกต่างกันคือทารกในครรภ์จะได้รับยาผ่านทางรก สาขาวิชานี้ศึกษาว่าพันธุกรรมของมารดา การเปลี่ยนแปลงกิจกรรมของเอนไซม์ที่เกิดจากการตั้งครรภ์ และการได้รับยาของทารกในครรภ์ร่วมกันกำหนดการตอบสนองต่อยาอย่างไร

Definition

เภสัชพันธุศาสตร์ในการตั้งครรภ์และการให้นมบุตรคือการศึกษาว่าปัจจัยกำหนดทางพันธุกรรมของมารดา (และในกรณีที่เกี่ยวข้องคือทารกในครรภ์) ที่มีผลต่อการตอบสนองต่อยาปฏิสัมพันธ์กับการปรับตัวทางสรีรวิทยาของการตั้งครรภ์และการให้นมบุตรอย่างไร เพื่อกำหนดการได้รับยาและผลกระทบในมารดาและทารกในครรภ์หรือทารกที่กินนมแม่

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมถึงการเปลี่ยนแปลงทางเภสัชจลนศาสตร์ที่เกิดจากการตั้งครรภ์ ปฏิสัมพันธ์ของการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้กับเภสัชพันธุกรรมของมารดา และบทบาทเชิงแนวคิดของหน่วยมารดา-ทารกในครรภ์-รก และการถ่ายทอดสู่เต้านม หลักฐานในประชากรกลุ่มนี้มีจำกัด และเนื้อหานี้ถือว่าหัวข้อนี้เป็นหัวข้อทางระเบียบวิธีและแนวคิดมากกว่าคำแนะนำในการให้ยาหรือการรักษา

Core questions

• การเปลี่ยนแปลงกิจกรรมของเอนไซม์ที่เกิดจากการตั้งครรภ์มีปฏิสัมพันธ์กับเภสัชพันธุกรรมของมารดาอย่างไรเพื่อเปลี่ยนแปลงการได้รับยา?
• หน่วยมารดา-ทารกในครรภ์-รกทำให้ความสัมพันธ์ระหว่างพันธุกรรมกับฟีโนไทป์สำหรับการตอบสนองต่อยามีความซับซ้อนได้อย่างไร?
• อะไรเป็นตัวควบคุมการถ่ายทอดยาและเมแทบอไลต์ผ่านรกและเข้าสู่น้ำนมแม่?
• เหตุใดหลักฐานเภสัชพันธุศาสตร์ในประชากรกลุ่มนี้จึงมีจำกัดมาก และผลที่ตามมาสำหรับการตีความคืออะไร?

Key concepts

• การเปลี่ยนแปลงทางเภสัชจลนศาสตร์ที่เกิดจากการตั้งครรภ์
• การเปลี่ยนแปลงกิจกรรมของไซโตโครม P450 ในระหว่างตั้งครรภ์
• หน่วยมารดา-ทารกในครรภ์-รก
• การถ่ายทอดยาผ่านรก
• การถ่ายทอดเข้าสู่น้ำนมแม่
• ความขาดแคลนหลักฐานในการตั้งครรภ์

Mechanisms

การตั้งครรภ์เปลี่ยนแปลงการกำจัดยาผ่านปริมาตรพลาสมาและน้ำในร่างกายที่เพิ่มขึ้น การจับกับโปรตีนที่เปลี่ยนแปลงไป การกวาดล้างทางไตที่เพิ่มขึ้น และการเปลี่ยนแปลงกิจกรรมของเอนไซม์ในตับและลำไส้ที่ขึ้นอยู่กับการตั้งครรภ์ โดยเอนไซม์ไซโตโครม P450 บางชนิดถูกกระตุ้นและบางชนิดลดลงเมื่อการตั้งครรภ์ดำเนินไป การเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาเหล่านี้ซ้อนทับกับเภสัชพันธุกรรมของเซลล์สืบพันธุ์ของมารดา ดังนั้นฟีโนไทป์การตอบสนองต่อยาที่สังเกตได้จึงสะท้อนทั้งความสามารถของเอนไซม์ที่สืบทอดมาและการแสดงออกของเอนไซม์เหล่านั้นที่ถูกปรับเปลี่ยนโดยการตั้งครรภ์ ยาและเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ยังสามารถผ่านรกไปถึงทารกในครรภ์ได้ ซึ่งระบบเอนไซม์ที่กำลังพัฒนาและมีพันธุกรรมที่แตกต่างกันของทารกในครรภ์จะออกฤทธิ์ต่อยาเหล่านั้น และยาที่ละลายในไขมันอาจผ่านเข้าสู่น้ำนมแม่ในระหว่างการให้นมบุตร ผลกระทบโดยรวมคือระบบมารดา-ทารกในครรภ์ที่การตีความพันธุกรรมของมารดาเพียงอย่างเดียวจำเป็นต้องคำนึงถึงระยะของการตั้งครรภ์ การถ่ายทอดผ่านรก และหลังคลอด การได้รับยาผ่านการให้นมบุตร

Clinical relevance

หัวข้อนี้ช่วยให้แพทย์และผู้เข้ารับการฝึกอบรมเข้าใจว่าเหตุใดการตีความเภสัชพันธุศาสตร์ในผู้ป่วยที่ตั้งครรภ์และให้นมบุตรจึงต้องคำนึงถึงสรีรวิทยาที่ขึ้นอยู่กับการตั้งครรภ์และการได้รับยาของทารกในครรภ์หรือทารก เป็นการศึกษาอ้างอิงที่อธิบายว่าหลักฐานการตอบสนองต่อยาในระยะปริกำเนิดถูกสร้างขึ้นและให้เหตุผลอย่างไร และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจให้ยาหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

ผู้ตั้งครรภ์และให้นมบุตรมีลักษณะการกระจายตัวของยีนเภสัชกรรมในประชากรทั่วไป แต่พวกเขามักจะถูกนำเสนอในงานวิจัยทางเภสัชวิทยาต่ำกว่าปกติ ดังนั้นหลักฐานเภสัชพันธุศาสตร์โดยตรงในการตั้งครรภ์จึงมีน้อยเมื่อเทียบกับประชากรกลุ่มอื่น

Evidence & guidelines

เนื่องจากบุคคลที่ตั้งครรภ์และให้นมบุตรมักถูกยกเว้นจากการทดลองทางคลินิก คำแนะนำเภสัชพันธุศาสตร์ที่เฉพาะเจาะจงสำหรับการตั้งครรภ์จึงมีจำกัด และคำแนะนำมักจะถูกอนุมานจากผู้ใหญ่ที่ไม่ตั้งครรภ์ โดยคำนึงถึงการเปลี่ยนแปลงกิจกรรมของเอนไซม์ที่เกิดจากการตั้งครรภ์ที่ได้รับการบันทึกไว้ PharmGKB และกลุ่มความร่วมมือรวบรวมฐานข้อมูลหลักฐานยีน-ยาที่กว้างขึ้น

History

เภสัชวิทยาคลินิกในการตั้งครรภ์ให้ความสำคัญกับการหลีกเลี่ยงและความระมัดระวังมานานเนื่องจากความเสี่ยงต่อการเกิดความผิดปกติแต่กำเนิดและข้อมูลที่จำกัด งานวิจัยเชิงกลไกได้ยืนยันว่าการตั้งครรภ์เปลี่ยนแปลงการกำจัดยาอย่างเป็นระบบ รวมถึงการเปลี่ยนแปลงเฉพาะเอนไซม์ในการเผาผลาญ และเมื่อเภสัชพันธุศาสตร์พัฒนาขึ้น ก็เป็นที่ชัดเจนว่าความหลากหลายทางพันธุกรรมจะต้องถูกตีความโดยพิจารณาจากการเปลี่ยนแปลงของการตั้งครรภ์เหล่านี้ และการได้รับยาของทารกในครรภ์และการให้นมบุตร ซึ่งกำหนดสาขาย่อยที่แตกต่างกันแต่มีหลักฐานจำกัด

Debates

ควรนำคำแนะนำเภสัชพันธุศาสตร์ไปใช้อย่างไรเมื่อข้อมูลการตั้งครรภ์มีน้อย?

ผู้ตั้งครรภ์และให้นมบุตรส่วนใหญ่ถูกยกเว้นจากการวิจัยเภสัชพันธุศาสตร์ ดังนั้นการที่จะอนุมานคำแนะนำยีน-ยาสำหรับผู้ที่ไม่ตั้งครรภ์ไปใช้กับการตั้งครรภ์หรือไม่และอย่างไร โดยพิจารณาจากการเปลี่ยนแปลงกิจกรรมของเอนไซม์ที่ได้รับการบันทึกไว้ในระหว่างตั้งครรภ์ จึงเป็นปัญหาด้านหลักฐานและจริยธรรมที่ยังไม่ได้รับการแก้ไข

Key figures

• Gail Anderson
• Mary Relling
• William Evans

Seminal works

• anderson-2005
• evans-2003
• relling-2015

Frequently asked questions

การตั้งครรภ์เปลี่ยนแปลงพฤติกรรมของพันธุกรรมการตอบสนองต่อยาหรือไม่?

พันธุกรรมเองไม่เปลี่ยนแปลง แต่การตั้งครรภ์เปลี่ยนแปลงกิจกรรมของเอนไซม์ที่เผาผลาญยาหลายชนิดตลอดการตั้งครรภ์ ดังนั้นพันธุกรรมของมารดาเดียวกันสามารถส่งผลให้มีการได้รับยาที่แตกต่างกันในช่วงเวลาต่างๆ ของการตั้งครรภ์

เหตุใดหลักฐานเภสัชพันธุศาสตร์ในการตั้งครรภ์จึงมีจำกัดมาก?

ผู้ตั้งครรภ์และให้นมบุตรมักถูกยกเว้นจากการศึกษาเรื่องยาและเภสัชพันธุศาสตร์ด้วยเหตุผลด้านความปลอดภัย ดังนั้นหลักฐานโดยตรงจึงมีน้อย และคำแนะนำมักจะถูกอนุมานจากผู้ใหญ่ที่ไม่ตั้งครรภ์