การปรับตัวของระบบประสาทและความทนทานต่อยา

การปรับตัวของระบบประสาท (Neuroadaptation) หมายถึงการเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุล เซลล์ และไซแนปส์ที่คงอยู่ยาวนาน ซึ่งสมองประสบกับการตอบสนองต่อการได้รับยาซ้ำๆ การปรับตัวเหล่านี้เป็นพื้นฐานของความทนทานต่อยา (tolerance) ซึ่งคือความต้องการยาในปริมาณที่มากขึ้นเพื่อให้ได้ผลเท่าเดิม และการติดยา (dependence) และช่วยอธิบายว่าสมองมีการปรับเปลี่ยนรูปร่างอย่างไรตลอดระยะเวลาของการติดยา

Definition

การปรับตัวของระบบประสาท (Neuroadaptation) คือชุดของการเปลี่ยนแปลงที่ชดเชยและไม่เหมาะสมในโครงสร้างประสาท, การส่งสัญญาณ, และความยืดหยุ่นของไซแนปส์ที่เกิดจากการได้รับยาซ้ำๆ; ความทนทานต่อยา (tolerance) คือการลดลงของผลกระทบของยาในปริมาณที่กำหนด ซึ่งต้องเพิ่มปริมาณยาเพื่อสร้างผลกระทบเดิม

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมรูปแบบของความยืดหยุ่นที่เกิดจากการใช้ยาเรื้อรัง: การเปลี่ยนแปลงของตัวรับและสัญญาณ, การปรับโครงสร้างไซแนปส์ในวงจรการให้รางวัล, แนวคิดของความทนทานต่อยา, การติดยา และการกระตุ้นให้เกิดความไว (sensitization) และการเปลี่ยนแปลงแบบ allostatic ในจุดตั้งค่าการให้รางวัล (reward set-point) นี่คือข้อมูลอ้างอิงเชิงกลไกและไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิกเกี่ยวกับการให้ยาหรือการจัดการการถอนยา

Core questions

• การเปลี่ยนแปลงระดับเซลล์และไซแนปส์ใดบ้างที่เกิดขึ้นหลังจากการได้รับยาซ้ำๆ?
• ความทนทานต่อยา, การติดยา, และการกระตุ้นให้เกิดความไว แตกต่างกันทางกลไกอย่างไร?
• จุดตั้งค่าการให้รางวัลของสมองเปลี่ยนแปลงไปอย่างไรเมื่อมีการใช้ยาเรื้อรัง?
• เหตุใดการปรับตัวจึงแตกต่างกันไปในแต่ละประเภทของยา?

Key concepts

• ความทนทานต่อยา
• การติดยาทางกายภาพและจิตใจ
• การกระตุ้นให้เกิดความไวทางพฤติกรรม
• ความยืดหยุ่นของไซแนปส์ในวงจรการให้รางวัล
• การลดจำนวนตัวรับและการปรับตัวของการส่งสัญญาณ
• จุดตั้งค่าการให้รางวัลแบบ Allostatic
• การเรียนรู้และความจำที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัล

Key theories

Allostasis และการเปลี่ยนแปลงจุดตั้งค่าการให้รางวัล

คูบและโวลคอฟเสนอว่าการใช้ยาเรื้อรังผลักดันสมองไปสู่สภาวะ allostatic ใหม่ ซึ่งการทำงานของการให้รางวัลถูกลดระดับลง และระบบต่อต้านการให้รางวัลถูกเพิ่มระดับขึ้น ทำให้ต้องใช้ยามากขึ้นเพื่อให้รู้สึกปกติ และเกิดความทนทานต่อยาและผลกระทบเชิงลบ

Staged neuroplasticity ของการติดยา

คาลิวาสและโอไบรอันกำหนดว่าการติดยาจะดำเนินไปตามขั้นตอนของความยืดหยุ่น—ตั้งแต่การเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาเฉียบพลันไปจนถึงการจัดระเบียบใหม่ที่ค่อนข้างคงที่ของการส่งสัญญาณกลูตาเมตในวงจรคอร์ติโค-สไตรอาตัล—ซึ่งทำให้การแสวงหายาอย่างบีบบังคับฝังแน่น

Mechanisms

การได้รับยาซ้ำๆ กระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนแปลงชดเชยในหลายระดับ: การเปลี่ยนแปลงจำนวนและความไวของตัวรับ, การเปลี่ยนแปลงในการส่งสัญญาณภายในเซลล์และการแสดงออกของยีน, และการปรับโครงสร้างของไซแนปส์ในวงจรที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัล เช่น นิวเคลียส แอคคัมเบนส์ (nucleus accumbens) และคอร์เทกซ์ส่วนหน้า (prefrontal cortex) ไฮแมนและคณะเน้นย้ำว่ายาจะกระตุ้นกลไกการเรียนรู้และความจำที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลแบบเดียวกับที่ใช้สำหรับรางวัลตามธรรมชาติ ทำให้เกิดความสัมพันธ์ที่คงทน การปรับตัวเหล่านี้สามารถแสดงออกเป็นความทนทานต่อยา (การตอบสนองที่ลดลงต่อยาในปริมาณที่กำหนด), การติดยา (สภาวะที่การหยุดยาทำให้เกิดความผิดปกติ), หรือการกระตุ้นให้เกิดความไว (การตอบสนองที่เพิ่มขึ้นต่อผลกระทบของยาบางอย่าง) คูบและโวลคอฟอธิบายถึงการเปลี่ยนแปลงแบบ allostatic ซึ่งระบบการให้รางวัลถูกลดระดับลง ในขณะที่ระบบความเครียดและระบบต่อต้านการให้รางวัลถูกกระตุ้น และคาลิวาสและโอไบรอันเน้นย้ำถึงความยืดหยุ่นของกลูตาเมตในวิถีประสาทคอร์ติโค-สไตรอาตัล (cortico-striatal pathways) การปรับตัวที่เฉพาะเจาะจงจะแตกต่างกันไปในแต่ละประเภทของยา เช่น ยาโอปิออยด์และยาจิตกระตุ้น จะกระตุ้นกลไกที่แตกต่างกันบางส่วน

Clinical relevance

การปรับตัวของระบบประสาทอธิบายว่าทำไมผลของยาจึงเปลี่ยนแปลงไปตามกาลเวลา และทำไมการติดยาจึงพัฒนาขึ้น ซึ่งเป็นแนวคิดสำคัญในการทำความเข้าใจความทนทานต่อยาและการถอนยาในสาขาวิทยาศาสตร์สุขภาพ ข้อมูลนี้อธิบายกลไกเพื่อการศึกษาและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการให้ยาหรือการจัดการการใช้ยาของบุคคลใดๆ

History

ความทนทานต่อยาและการติดยาได้รับการยอมรับทางคลินิกมานานก่อนที่จะเข้าใจพื้นฐานทางระบบประสาท ตลอดช่วงปลายศตวรรษที่ 20 ประสาทวิทยาโมเลกุลได้เปิดเผยการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาในตัวรับ, การส่งสัญญาณแบบลูกโซ่, และการแสดงออกของยีน และภายในปี 2000 ความยืดหยุ่นของไซแนปส์ในวงจรการให้รางวัล—และการทับซ้อนกับการเรียนรู้และความจำ—ได้กลายเป็นประเด็นหลัก จากนั้นแบบจำลองแบบบูรณาการ เช่น allostasis และ staged neuroplasticity ได้จัดวางการปรับตัวเหล่านี้ไว้ในวงจรที่กว้างขึ้นของการติดยา

Debates

การปรับตัวที่เกี่ยวข้องกับการติดยาเกิดขึ้นร่วมกันในทุกประเภทของยาหรือไม่?

แม้ว่าการส่งสัญญาณการให้รางวัลแบบโดปามีนจะเป็นประเด็นร่วมกัน แต่การปรับตัวของระบบประสาทที่เฉพาะเจาะจงและแม้แต่ลักษณะทางพฤติกรรมก็แตกต่างกันไปในแต่ละประเภทของยา เช่น ยาโอปิออยด์และยาจิตกระตุ้น ทำให้กลไกเดียวที่รวมเป็นหนึ่งเดียวมีความซับซ้อน

Key figures

• George Koob
• Nora Volkow
• Eric Nestler
• Steven Hyman
• Peter Kalivas

Seminal works

• koob-2009-neurocircuitry
• hyman-2006
• kalivas-2007

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างความทนทานต่อยาและการติดยาคืออะไร?

ความทนทานต่อยาคือผลของยาที่ลดลงในปริมาณที่กำหนด ดังนั้นจึงต้องใช้ยามากขึ้นเพื่อให้ได้ผลเดิม; การติดยาคือสภาวะของสมองที่เกิดจากการปรับตัวของระบบประสาท ซึ่งการหยุดยาจะนำไปสู่ความผิดปกติและการถอนยา

การกระตุ้นให้เกิดความไวตรงข้ามกับความทนทานต่อยาหรือไม่?

ไม่เชิง ความทนทานต่อยาคือการตอบสนองที่ลดลงต่อผลกระทบของยาบางอย่าง ในขณะที่การกระตุ้นให้เกิดความไวคือการตอบสนองที่เพิ่มขึ้นต่อผลกระทบอื่นๆ ทั้งสองอย่างสามารถพัฒนาขึ้นได้เมื่อใช้ยาซ้ำๆ เนื่องจากผลกระทบที่แตกต่างกันมีการปรับตัวไปในทิศทางที่แตกต่างกัน