การแทรกซึมและการแสดงออกของยีน

การแทรกซึม (penetrance) และการแสดงออก (expressivity) อธิบายถึงสองลักษณะที่จีโนไทป์อาจไม่สามารถแสดงออกเป็นฟีโนไทป์ได้อย่างชัดเจน การแทรกซึมคือสัดส่วนของบุคคลที่มียีนที่เกี่ยวข้องกับโรคที่แสดงอาการของลักษณะนั้นจริง ๆ ในขณะที่การแสดงออกคือระดับความรุนแรงหรือรูปแบบที่ลักษณะนั้นปรากฏในหมู่ผู้ที่ได้รับผลกระทบ ทั้งสองแนวคิดนี้ช่วยอธิบายความแปรปรวนส่วนใหญ่ที่พบแม้ในโรคที่เกิดจากยีนเดี่ยวแบบคลาสสิก

Definition

การแทรกซึมคือสัดส่วนของบุคคลที่มีจีโนไทป์ที่กำหนดซึ่งแสดงฟีโนไทป์ที่เกี่ยวข้องทั้งหมด; การแสดงออกคือช่วงของความรุนแรงหรือรูปแบบเชิงคุณภาพของฟีโนไทป์ในหมู่ผู้ที่แสดงออก

Scope

บทความนี้แยกแยะความแตกต่างระหว่างการแทรกซึม (แบบทั้งหมดหรือไม่มีเลย ในระดับประชากร) กับการแสดงออก (ระดับและรูปแบบ ในบุคคลที่ได้รับผลกระทบ) สำรวจปัจจัยระดับโมเลกุลและบริบทที่ปรับเปลี่ยนทั้งสองอย่าง ได้แก่ ยีนปรับเปลี่ยน (modifier genes) สิ่งแวดล้อม อายุ เพศ และความแตกต่างของอัลลีล และชี้ให้เห็นถึงนัยยะสำหรับการตีความความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์กับฟีโนไทป์ เป็นเอกสารอ้างอิงเชิงแนวคิด ไม่ใช่แนวทางในการทำนายผลลัพธ์ของแต่ละบุคคล

Core questions

• ความแตกต่างระหว่างการแทรกซึมที่ลดลงและการแสดงออกที่แปรผันคืออะไร และเหตุใดความแตกต่างนี้จึงมีความสำคัญ?
• ปัจจัยใดที่ทำให้ยีนเดียวกันสร้างฟีโนไทป์ในผู้มียีนรายหนึ่งแต่ไม่สร้างในอีกรายหนึ่ง?
• การประมาณค่าการแทรกซึมส่งผลต่อการตีความยีนที่แตกต่างกันอย่างไร?

Key concepts

• การแทรกซึมสมบูรณ์เทียบกับการแทรกซึมไม่สมบูรณ์ (ลดลง)
• การแทรกซึมที่ขึ้นกับอายุ
• การแสดงออกที่แปรผัน
• ยีนปรับเปลี่ยน
• อิทธิพลจากสิ่งแวดล้อมและสุ่ม
• การแสดงออกที่ได้รับอิทธิพลจากเพศและจำกัดเพศ
• ความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์-ฟีโนไทป์

Mechanisms

การแทรกซึมที่ลดลงและการแสดงออกที่แปรผันเกิดขึ้นเนื่องจากฟีโนไทป์ไม่ค่อยเป็นผลผลิตของยีนเดี่ยวที่ทำงานแยกกัน ตำแหน่งยีนปรับเปลี่ยน (modifier loci) ในส่วนอื่น ๆ ของจีโนมสามารถลดทอนหรือขยายผลกระทบของยีนหลักได้ การสัมผัสกับสิ่งแวดล้อม อายุ เพศ และเหตุการณ์การพัฒนาแบบสุ่มยังคงกำหนดว่าลักษณะจะปรากฏหรือไม่และอย่างไร อัลลีลที่เฉพาะเจาะจงก็มีความสำคัญเช่นกัน – ยีนที่แตกต่างกันในยีนเดียวกันอาจมีความรุนแรงต่างกัน – และอัลลีลที่สอง สถานะเอพิเจเนติกส์ และเหตุการณ์ทางกายภาพก็สามารถมีส่วนร่วมได้ เนื่องจากอิทธิพลเหล่านี้สะสม ผู้ที่มียีนก่อโรคที่เหมือนกันอาจมีตั้งแต่ไม่ได้รับผลกระทบ (ไม่แทรกซึม) ไปจนถึงได้รับผลกระทบเล็กน้อยถึงรุนแรง และการแทรกซึมมักขึ้นอยู่กับอายุ โดยเพิ่มขึ้นเมื่อผู้มียีนมีอายุมากขึ้น

Clinical relevance

การแทรกซึมและการแสดงออกมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการตีความความหมายของยีนที่แตกต่างกัน เนื่องจากยีนที่พบในบุคคลที่มีสุขภาพดีอาจมีการแทรกซึมไม่สมบูรณ์มากกว่าที่จะเป็นยีนที่ไม่เป็นอันตราย การจัดลำดับยีนในประชากรผู้ใหญ่ที่ไม่ได้รับการคัดเลือกแสดงให้เห็นว่าผู้ที่มียีนก่อโรคบางรายยังคงไม่ได้รับผลกระทบ ซึ่งเน้นย้ำว่าจีโนไทป์ไม่สามารถทำนายฟีโนไทป์ได้เสมอไป บทความนี้อธิบายแนวคิดเพื่อการอ้างอิงและไม่ได้ให้การประมาณการพยากรณ์โรคเฉพาะบุคคล ซึ่งต้องอาศัยการประเมินทางคลินิกอย่างเป็นทางการ

Epidemiology

การประมาณค่าการแทรกซึมที่ได้จากครอบครัวที่ได้รับการวินิจฉัยทางคลินิกมักจะสูงกว่าที่พบเมื่อสังเกตยีนเดียวกันในประชากรที่ไม่ได้รับการคัดเลือก เนื่องจากครอบครัวที่ได้รับผลกระทบจะถูกระบุผ่านสมาชิกที่ได้รับผลกระทบ การศึกษาชีวธนาคารขนาดใหญ่และการศึกษาเอ็กโซมที่สุ่มตัวอย่างบุคคลโดยไม่คำนึงถึงสถานะของโรคเผยให้เห็นการแทรกซึมที่ปรากฏต่ำกว่าสำหรับยีนหลายชนิดเมื่อลดอคติในการคัดเลือก

History

คำว่า penetrance และ expressivity ถูกนำมาใช้ในช่วงทศวรรษ 1920 (โดยทั่วไปเชื่อว่าเป็นของ Oskar Vogt) เพื่ออธิบายข้อสังเกตที่ว่าจีโนไทป์ไม่ได้ให้ฟีโนไทป์ที่คาดหวังเสมอไป แนวคิดเหล่านี้มีความสำคัญมากขึ้นเมื่อพันธุศาสตร์โมเลกุลเชื่อมโยงยีนที่เฉพาะเจาะจงกับความผิดปกติและเปิดเผยว่ายีนเดียวกันสามารถแสดงออกแตกต่างกันไปในแต่ละบุคคล; การศึกษาในระดับจีโนมในภายหลังได้ตอกย้ำการรับรู้ว่าการคัดเลือกมีผลอย่างมากต่อการประมาณค่าการแทรกซึม

Debates

ควรประมาณค่าและรายงานการแทรกซึมสำหรับยีนอย่างไร?

การแทรกซึมที่ได้จากครอบครัวที่ได้รับผลกระทบจะสูงกว่าการแทรกซึมที่สังเกตได้ในประชากรที่ไม่ได้รับการคัดเลือกอย่างเป็นระบบเนื่องจากอคติในการคัดเลือก ดังนั้นการประมาณค่าที่เหมาะสมจึงขึ้นอยู่กับประชากรและการนำไปใช้ การประนีประนอมการประมาณค่าจากครอบครัวและการประมาณค่าจากประชากรยังคงเป็นปัญหาทางระเบียบวิธีที่กำลังดำเนินการอยู่

Key figures

• Oskar Vogt
• David N. Cooper

Seminal works

• cooper-2013
• nussbaum-2016

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างการแทรกซึมและการแสดงออกคืออะไร?

การแทรกซึมคือการที่ลักษณะปรากฏขึ้นหรือไม่ในผู้ที่มียีนนั้น (เป็นการวัดแบบทั้งหมดหรือไม่มีเลยในระดับประชากร) ในขณะที่การแสดงออกคือระดับความรุนแรงหรือรูปแบบของลักษณะเมื่อปรากฏขึ้น; ยีนอาจมีการแทรกซึมสูงแต่มีการแสดงออกที่หลากหลายมาก

เหตุใดบางคนจึงมียีนที่เกี่ยวข้องกับโรคแต่ยังคงมีสุขภาพดี?

เนื่องจากการแทรกซึมไม่สมบูรณ์ – ยีนปรับเปลี่ยน สิ่งแวดล้อม อายุ เพศ และโอกาสสามารถรวมกันได้เพื่อให้ยีนนั้นไม่สร้างฟีโนไทป์ที่ตรวจจับได้ในบุคคลนั้น; นี่คือเหตุผลที่ยีนที่พบในบุคคลที่ไม่ได้รับผลกระทบไม่ได้หมายความว่าเป็นยีนที่ไม่เป็นอันตรายโดยอัตโนมัติ