อินเวิร์สอะโกนิสต์และฤทธิ์พื้นฐาน (Constitutive Activity)

ตัวรับบางชนิดมีการทำงานในระดับหนึ่งแม้จะไม่มีลิแกนด์มาจับ ซึ่งเรียกว่ามีฤทธิ์พื้นฐาน (basal) หรือฤทธิ์ก่อกำเนิด (constitutive activity) อินเวิร์สอะโกนิสต์ (inverse agonist) คือลิแกนด์ที่จับกับตัวรับดังกล่าวและลดฤทธิ์พื้นฐานนี้ลงต่ำกว่าระดับที่ไม่มีลิแกนด์มาจับ ซึ่งแตกต่างจากนิวทรัลแอนตาโกนิสต์ (neutral antagonist) ที่จับโดยไม่เปลี่ยนแปลงฤทธิ์พื้นฐาน ดังนั้น อินเวิร์สอะโกนิซึม (inverse agonism) จึงถูกอธิบายว่าเป็นประสิทธิภาพเชิงลบ (negative efficacy) และสามารถตรวจพบได้เฉพาะในระบบที่ตัวรับมีฤทธิ์ก่อกำเนิดที่วัดผลได้

Definition

อินเวิร์สอะโกนิสต์คือลิแกนด์ที่จับกับตัวรับที่มีฤทธิ์ก่อกำเนิดและลดการส่งสัญญาณพื้นฐานลงต่ำกว่าระดับที่สังเกตได้เมื่อไม่มีลิแกนด์ ซึ่งสะท้อนถึงประสิทธิภาพเชิงลบ โดยแตกต่างจากนิวทรัลแอนตาโกนิสต์ที่จับด้วยความจำเพาะแต่ไม่เปลี่ยนแปลงฤทธิ์ก่อกำเนิด

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงฤทธิ์ก่อกำเนิด (พื้นฐาน) ของตัวรับ, คำจำกัดความของอินเวิร์สอะโกนิซึมในฐานะประสิทธิภาพเชิงลบ, ความแตกต่างจากการทดลองกับนิวทรัลแอนตาโกนิสต์, และการตีความผ่านแบบจำลองการกระตุ้นตัวรับแบบสองสถานะและแบบจำลองการเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง (conformational models) เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงระเบียบวิธีภายในสาขาเภสัชพลศาสตร์ (pharmacodynamics) และไม่ได้กล่าวถึงการเลือกยาหรือขนาดยา

Core questions

• ฤทธิ์ก่อกำเนิด (พื้นฐาน) ของตัวรับคืออะไร และวัดได้อย่างไร?
• อินเวิร์สอะโกนิสต์แตกต่างจากนิวทรัลแอนตาโกนิสต์อย่างไร?
• คำว่า 'ประสิทธิภาพเชิงลบ' หมายถึงอะไร?
• เหตุใดลิแกนด์ที่จัดว่าเป็นแอนตาโกนิสต์จึงสามารถออกฤทธิ์เป็นอินเวิร์สอะโกนิสต์ในระบบที่มีฤทธิ์ก่อกำเนิดได้?

Key concepts

• ฤทธิ์ก่อกำเนิด (พื้นฐาน)
• ประสิทธิภาพเชิงลบ
• อินเวิร์สอะโกนิสต์เทียบกับนิวทรัลแอนตาโกนิสต์
• สมดุลสถานะของตัวรับ (ออกฤทธิ์/ไม่ออกฤทธิ์)
• การตรวจจับต้องอาศัยการส่งสัญญาณพื้นฐานที่วัดผลได้
• การจำแนกแอนตาโกนิสต์ขึ้นอยู่กับบริบท

Key theories

แบบจำลองตัวรับแบบสองสถานะ (การเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง)

ถือว่าตัวรับมีอยู่ในสมดุลระหว่างสถานะที่ไม่ออกฤทธิ์และสถานะที่ออกฤทธิ์ ฤทธิ์พื้นฐานสะท้อนถึงการก่อตัวของสถานะที่ออกฤทธิ์โดยธรรมชาติ อะโกนิสต์ทำให้สถานะที่ออกฤทธิ์คงตัว นิวทรัลแอนตาโกนิสต์จับกับทั้งสองสถานะเท่ากัน และอินเวิร์สอะโกนิสต์ทำให้สถานะที่ไม่ออกฤทธิ์คงตัวได้ดีกว่า จึงลดการส่งสัญญาณพื้นฐานลง

Mechanisms

หากประชากรตัวรับมีการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างไปสู่สถานะที่ทำงานได้เองโดยธรรมชาติเมื่อไม่มีลิแกนด์ จะทำให้เกิดสัญญาณพื้นฐาน (ก่อกำเนิด) ลิแกนด์ที่จับและทำให้โครงสร้างที่ไม่ออกฤทธิ์คงตัวได้ดีกว่า จะเลื่อนสมดุลออกจากสถานะที่ออกฤทธิ์ ลดการส่งสัญญาณลงต่ำกว่าระดับพื้นฐาน นี่คืออินเวิร์สอะโกนิซึม ซึ่งเป็นประสิทธิภาพเชิงลบอย่างเป็นทางการ ในทางตรงกันข้าม นิวทรัลแอนตาโกนิสต์จะจับกับสถานะที่ออกฤทธิ์และไม่ออกฤทธิ์ด้วยความจำเพาะที่เท่ากัน ดังนั้นจึงไม่ทำให้สมดุลเปลี่ยนไปและคงฤทธิ์พื้นฐานไว้ไม่เปลี่ยนแปลง ในขณะที่ยังคงยับยั้งอะโกนิสต์ Costa และ Herz ได้แสดงให้เห็นถึงฤทธิ์ภายในเชิงลบโดยตรงที่ตัวรับ G-protein-coupled และแบบจำลองการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของการกระตุ้นตัวรับ ดังที่ได้ทบทวนสำหรับ GPCRs อธิบายถึงความต่อเนื่องทั้งหมดตั้งแต่ฟูลอะโกนิสต์ไปจนถึงนิวทรัลแอนตาโกนิสต์และอินเวิร์สอะโกนิสต์ เนื่องจากอินเวิร์สอะโกนิซึมถูกกำหนดโดยสัมพันธ์กับระดับพื้นฐาน จึงสามารถสังเกตได้เฉพาะในกรณีที่ฤทธิ์ก่อกำเนิดมีนัยสำคัญ ในระบบที่มีฤทธิ์พื้นฐานน้อย อินเวิร์สอะโกนิสต์และนิวทรัลแอนตาโกนิสต์จะไม่สามารถแยกแยะได้จากการทดลอง

Clinical relevance

การตระหนักว่าลิแกนด์หลายชนิดที่เคยจัดว่าเป็นแอนตาโกนิสต์นั้นแท้จริงแล้วเป็นอินเวิร์สอะโกนิสต์ ได้ช่วยปรับปรุงความเข้าใจเกี่ยวกับกลไกการทำงานของยาที่มุ่งเป้าไปที่ตัวรับ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกรณีที่ตัวรับแสดงฤทธิ์ก่อกำเนิด ข้อมูลนี้เป็นข้อมูลอ้างอิงเกี่ยวกับวิธีการกำหนดและตรวจจับอินเวิร์สอะโกนิซึม ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจในการรักษาหรือการให้ยาสำหรับแต่ละบุคคล

Evidence & guidelines

คำจำกัดความของอินเวิร์สอะโกนิสต์, ฤทธิ์ก่อกำเนิด, และประสิทธิภาพเชิงลบที่ใช้ในที่นี้เป็นไปตามคำแนะนำของ IUPHAR เกี่ยวกับคำศัพท์และสัญลักษณ์ในเภสัชวิทยาเชิงปริมาณ

History

ฤทธิ์ก่อกำเนิดของตัวรับและอินเวิร์สอะโกนิซึมได้รับความสนใจอย่างมากจากการแสดงให้เห็นถึงฤทธิ์ภายในเชิงลบที่ตัวรับโอปิออยด์โดย Costa และ Herz (1989) ตามมาด้วยงานวิจัยเกี่ยวกับตัวรับ G-protein-coupled ชนิดกลายพันธุ์และชนิดปกติที่มีฤทธิ์ก่อกำเนิด การค้นพบเหล่านี้ได้พลิกแนวคิดการแบ่งอะโกนิสต์-แอนตาโกนิสต์แบบง่ายๆ และกระตุ้นให้เกิดแบบจำลองการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างแบบสองสถานะและหลายสถานะ ซึ่งประสิทธิภาพครอบคลุมค่าบวก ศูนย์ และลบ

Key figures

• Tommaso Costa
• Albert Herz
• Terry Kenakin
• Brian K. Kobilka
• Richard R. Neubig

Seminal works

• costa-herz-1989
• kobilka-2007
• neubig-2003

Frequently asked questions

อินเวิร์สอะโกนิสต์แตกต่างจากแอนตาโกนิสต์ทั่วไป (นิวทรัล) อย่างไร?

นิวทรัลแอนตาโกนิสต์จะยับยั้งอะโกนิสต์โดยไม่เปลี่ยนแปลงฤทธิ์พื้นฐานของตัวรับ ในขณะที่อินเวิร์สอะโกนิสต์จะลดฤทธิ์พื้นฐานนั้นลงต่ำกว่าระดับที่ไม่มีลิแกนด์มาจับ ความแตกต่างนี้จะสังเกตเห็นได้ก็ต่อเมื่อตัวรับมีฤทธิ์ก่อกำเนิดเท่านั้น

คำว่า 'ประสิทธิภาพเชิงลบ' หมายถึงอะไร?

หมายความว่าลิแกนด์ไม่ได้เพียงแค่ไม่สามารถกระตุ้นตัวรับได้เท่านั้น แต่ยังลดการส่งสัญญาณที่เกิดขึ้นเอง (ก่อกำเนิด) ของตัวรับลงอย่างแข็งขัน ทำให้ต่ำกว่านิวทรัลแอนตาโกนิสต์ในระดับประสิทธิภาพ