การเลือกออกฤทธิ์จำเพาะทางหน้าที่และการส่งสัญญาณแบบลำเอียง

การเลือกออกฤทธิ์จำเพาะทางหน้าที่ หรือ biased agonism คือการที่ลิแกนด์ต่างชนิดกันที่ออกฤทธิ์ต่อตัวรับเดียวกัน สามารถกระตุ้นวิถีการส่งสัญญาณปลายน้ำบางวิถีของตัวรับนั้นได้ดีกว่า ในขณะที่วิถีอื่น ๆ ได้รับผลกระทบน้อย การสังเกตนี้ท้าทายมุมมองแบบดั้งเดิมที่ว่าประสิทธิภาพเป็นค่าเดียวที่บ่งบอกคุณสมบัติของลิแกนด์ แต่กลับมองว่าประสิทธิภาพนั้นจำเพาะต่อวิถีการส่งสัญญาณ: ลิแกนด์อาจเป็นตัวกระตุ้นที่แรงต่อตัวส่งสัญญาณตัวหนึ่ง (เช่น G protein) และเป็นตัวกระตุ้นที่อ่อนหรือเป็นกลางต่อตัวส่งสัญญาณอีกตัวหนึ่ง (เช่น beta-arrestin)

Definition

การเลือกออกฤทธิ์จำเพาะทางหน้าที่ (biased agonism) คือคุณสมบัติที่ลิแกนด์ต่างชนิดกันที่ตัวรับเดียวกัน ทำให้เกิดการกระตุ้นที่แตกต่างกันในวิถีปลายน้ำหลายวิถีของตัวรับนั้น ดังนั้นประสิทธิภาพจึงต้องอธิบายเป็นรายวิถีการส่งสัญญาณ แทนที่จะเป็นค่าเดียวที่บ่งบอกคุณสมบัติของลิแกนด์

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมแนวคิดของ biased agonism พื้นฐานของการเกิดจากโครงสร้างตัวรับที่คงที่ด้วยลิแกนด์ แนวคิดของประสิทธิภาพที่จำเพาะต่อวิถีการส่งสัญญาณ และวิธีการวัดค่า bias เทียบกับลิแกนด์อ้างอิง เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงระเบียบวิธีภายในเภสัชพลศาสตร์ และไม่ได้กล่าวถึงการเลือกยาหรือการกำหนดขนาดยา

Core questions

• การที่ลิแกนด์ 'ลำเอียง' ไปทางวิถีการส่งสัญญาณหนึ่งหมายความว่าอย่างไร?
• biased agonism ปรับปรุงมุมมองแบบดั้งเดิมของประสิทธิภาพยาแบบค่าเดียวอย่างไร?
• กลไกในระดับตัวรับใดที่ทำให้ลิแกนด์ต่างชนิดกันสามารถเลือกวิถีการส่งสัญญาณที่แตกต่างกันได้?
• การลำเอียงของการส่งสัญญาณถูกวัดและเปรียบเทียบระหว่างลิแกนด์อย่างไร?

Key concepts

• Biased agonism / การเลือกออกฤทธิ์จำเพาะทางหน้าที่
• ประสิทธิภาพที่จำเพาะต่อวิถีการส่งสัญญาณ (pluridimensional)
• การส่งสัญญาณผ่าน G protein เทียบกับ beta-arrestin
• โครงสร้างตัวรับที่คงที่ด้วยลิแกนด์
• การปรับค่า bias ให้เป็นมาตรฐานด้วยลิแกนด์อ้างอิง
• System bias และ observation bias ในฐานะปัจจัยรบกวน

Key theories

ประสิทธิภาพที่จำเพาะต่อวิถีการส่งสัญญาณ (pluridimensional)

เป็นการขยายแนวคิดประสิทธิภาพแบบดั้งเดิมโดยกำหนดประสิทธิภาพแยกต่างหากสำหรับแต่ละวิถีปลายน้ำที่ตัวรับเกี่ยวข้อง ดังนั้นลิแกนด์เดียวอาจเป็นตัวกระตุ้นที่แรงสำหรับตัวส่งสัญญาณหนึ่งและอ่อนสำหรับอีกตัวหนึ่ง; bias จะแสดงเทียบกับลิแกนด์อ้างอิงเพื่อขจัดปัจจัยที่ขึ้นกับระบบ

โครงสร้างตัวรับที่จำเพาะต่อลิแกนด์

ระบุว่าตัวรับมีความยืดหยุ่นทางโครงสร้าง และลิแกนด์ต่างชนิดกันจะทำให้สถานะที่ออกฤทธิ์ที่แตกต่างกันคงที่ ซึ่งมีความสามารถในการจับคู่กับตัวส่งสัญญาณเฉพาะที่แตกต่างกัน ทำให้เกิดพื้นฐานเชิงโครงสร้างสำหรับการส่งสัญญาณแบบลำเอียง

Mechanisms

ตัวรับ โดยเฉพาะตัวรับที่จับกับ G protein (G-protein-coupled receptors) มีความยืดหยุ่นทางโครงสร้างและสามารถเชื่อมโยงกับตัวส่งสัญญาณปลายน้ำได้หลายชนิด ลิแกนด์แบบ biased จะทำให้โครงสร้างที่ออกฤทธิ์บางส่วนคงที่ ซึ่งจะไปกระตุ้นตัวส่งสัญญาณบางตัวได้ดีกว่าตัวอื่น ๆ ดังนั้นผลลัพธ์สัมพัทธ์ในแต่ละวิถีการส่งสัญญาณจึงแตกต่างจากที่เกิดจากลิแกนด์อ้างอิงแบบสมดุล (unbiased) เนื่องจากผลตอบสนองสัมบูรณ์ในวิถีใด ๆ ยังขึ้นอยู่กับองค์ประกอบของตัวส่งสัญญาณและการขยายสัญญาณของเซลล์ (system bias) และวิธีการวัดผลตอบสนอง (observation bias) ดังนั้น bias ของลิแกนด์ที่แท้จริงจะถูกยืนยันได้โดยการเปรียบเทียบลิแกนด์กับลิแกนด์อ้างอิงร่วมกัน และใช้การวิเคราะห์ที่ตัดปัจจัยที่ขึ้นกับระบบเหล่านี้ออกไป มุมมองเชิงโครงสร้างของการกระตุ้นตัวรับให้เหตุผลเชิงโครงสร้าง: สถานะที่เกิดจากการเหนี่ยวนำของลิแกนด์ที่แตกต่างกันจะมีความชอบในการจับคู่ที่แตกต่างกัน ทำให้ประสิทธิภาพเป็นคุณสมบัติของการรวมกันของลิแกนด์-ตัวรับ-วิถีการส่งสัญญาณ มากกว่าที่จะเป็นคุณสมบัติของลิแกนด์เพียงอย่างเดียว

Clinical relevance

Biased agonism เป็นที่น่าสนใจในฐานะวิธีทำความเข้าใจว่าทำไมตัวกระตุ้นสองชนิดที่ตัวรับเดียวกันจึงสามารถสร้างรูปแบบการทำงานที่แตกต่างกันได้ และได้กระตุ้นความพยายามในการระบุคุณลักษณะของลิแกนด์ตามความชอบในวิถีการส่งสัญญาณของพวกมัน บทความนี้เป็นข้อมูลอ้างอิงเกี่ยวกับวิธีการนิยาม วัดผล และตีความ biased signalling ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจในการรักษาหรือการให้ยาแก่ผู้ป่วยแต่ละราย

Evidence & guidelines

กรอบแนวคิดของ biased agonism ที่ใช้ในที่นี้เป็นไปตามบทความทบทวนที่เชื่อมโยง functional selectivity เข้ากับเภสัชวิทยาเชิงปริมาณแบบดั้งเดิมและกับระบบการตั้งชื่อตัวรับ รวมถึงการอธิบายประสิทธิภาพในฐานะปริมาณที่ขึ้นกับวิถีการส่งสัญญาณที่สอดคล้องกับ IUPHAR

History

รายงานในช่วงแรก ๆ ที่ระบุว่าตัวกระตุ้นต่างชนิดกันที่ตัวรับเดียวกันสามารถจัดลำดับการตอบสนองปลายน้ำได้แตกต่างกัน นำไปสู่การจัดรูปแบบอย่างเป็นทางการของ functional selectivity ในช่วงทศวรรษ 2000 โดยเชื่อมโยงกับเภสัชวิทยาเชิงปริมาณแบบดั้งเดิม งานวิจัยเกี่ยวกับตัวรับที่จับกับ G protein รวมถึงการรับรู้ถึงผลลัพธ์ที่แตกต่างกันที่เกิดจาก G protein และ beta-arrestin และการศึกษาโครงสร้างความซับซ้อนของโครงสร้างตัวรับ ได้ทำให้ biased agonism กลายเป็นส่วนขยายหลักของทฤษฎีตัวรับ

Debates

ควรวัดและรายงานการลำเอียงของการส่งสัญญาณอย่างไร?

bias ที่ปรากฏอาจเกิดจากความแตกต่างในความไวของการทดสอบและบริบทของเซลล์มากกว่าจากตัวลิแกนด์เอง ดังนั้นการวัดค่า bias จะต้องถูกปรับให้เป็นมาตรฐานด้วยลิแกนด์อ้างอิงและตีความอย่างระมัดระวังเพื่อแยก bias ของลิแกนด์ที่แท้จริงออกจาก system bias และ observation bias

Key figures

• Terry Kenakin
• Robert J. Lefkowitz
• Brian K. Kobilka
• Richard B. Mailman
• Arthur Christopoulos

Seminal works

• urban-2007
• kenakin-2011
• smith-2018

Frequently asked questions

biased agonism คืออะไรในแง่ง่ายๆ?

คือการที่ยาที่ออกฤทธิ์ต่อตัวรับเดียวกันสองชนิด กระตุ้นสัญญาณปลายน้ำที่แตกต่างกันในระดับที่ต่างกัน โดยชนิดหนึ่งจะชอบวิถีหนึ่งและอีกชนิดหนึ่งจะชอบอีกวิถีหนึ่ง แม้ว่าจะออกฤทธิ์ที่ตัวรับเดียวกันก็ตาม

ทำไมการส่งสัญญาณแบบลำเอียงจึงทำให้แนวคิดเรื่องประสิทธิภาพซับซ้อนขึ้น?

ประสิทธิภาพแบบดั้งเดิมมองว่าลิแกนด์มีพลังในการกระตุ้นเพียงระดับเดียว การส่งสัญญาณแบบลำเอียงแสดงให้เห็นว่าประสิทธิภาพสามารถแตกต่างกันไปในแต่ละวิถี ดังนั้นลิแกนด์จึงต้องถูกอธิบายด้วยโปรไฟล์ของมันในแต่ละวิถีการส่งสัญญาณ แทนที่จะเป็นค่าประสิทธิภาพเดียว