ตัวต้านแบบแข่งขันและภาวะการต้านแบบผันกลับได้

ตัวต้านแบบแข่งขันจะจับกับตำแหน่งเดียวกันกับตัวกระตุ้นแบบผันกลับได้ แต่ไม่มีประสิทธิภาพในตัวเอง จึงไม่ก่อให้เกิดการตอบสนองใดๆ และกลับไปยับยั้งตัวกระตุ้นโดยการแข่งขันแย่งจับกับตำแหน่งจับจำเพาะ ลักษณะเด่นของมันคือการเลื่อนขนานไปทางขวาของเส้นโค้งความเข้มข้น-การตอบสนองของตัวกระตุ้น ซึ่งสามารถเอาชนะได้ (surmounted) โดยการเพิ่มความเข้มข้นของตัวกระตุ้น การวิเคราะห์ของ Schild เปลี่ยนการเลื่อนนี้ให้เป็นการประมาณเชิงปริมาณของความสัมพันธ์ของตัวต้าน

Definition

ตัวต้านแบบแข่งขันคือลิแกนด์ที่จับกับตำแหน่งจับของตัวกระตุ้นแบบผันกลับได้ด้วยความสัมพันธ์แต่มีประสิทธิภาพเป็นศูนย์ ซึ่งลดผลของตัวกระตุ้นโดยการเข้าครอบครองตัวรับ เนื่องจากตัวกระตุ้นและตัวต้านแข่งขันกันเพื่อตำแหน่งเดียวกัน ภาวะการต้านจึงสามารถเอาชนะได้ โดยทำให้เส้นโค้งความเข้มข้น-การตอบสนองของตัวกระตุ้นเลื่อนไปทางขวาแบบขนานโดยไม่ทำให้ค่าสูงสุดลดลง

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมภาวะการต้านแบบแข่งขันที่ผันกลับได้, การเลื่อนขนานไปทางขวาที่สามารถเอาชนะได้ของเส้นโค้งตัวกระตุ้น, สมการของ Schild และ pA2 ในฐานะมาตรวัดความสัมพันธ์ของตัวต้าน, และความแตกต่างกับภาวะการต้านแบบไม่แข่งขัน (เอาชนะไม่ได้) เป็นข้อมูลอ้างอิงทางระเบียบวิธีภายในเภสัชพลศาสตร์ และไม่ได้กล่าวถึงการเลือกยาหรือการให้ยา

Core questions

• ตัวต้านแบบแข่งขันลดผลของตัวกระตุ้นได้อย่างไรโดยไม่ก่อให้เกิดการตอบสนองด้วยตัวมันเอง?
• เหตุใดภาวะการต้านแบบแข่งขันจึงถูกอธิบายว่าสามารถเอาชนะได้ และการเลื่อนขนานไปทางขวาหมายความว่าอย่างไร?
• การวิเคราะห์ของ Schild ประมาณความสัมพันธ์ของตัวต้านจากอัตราส่วนขนาดยาได้อย่างไร?
• ภาวะการต้านแบบแข่งขันที่ผันกลับได้แตกต่างจากภาวะการต้านแบบไม่แข่งขันหรือไม่ผันกลับได้อย่างไร?

Key concepts

• การจับแบบแข่งขันที่ผันกลับได้
• ภาวะการต้านที่เอาชนะได้ (เอาชนะไม่ได้เมื่อไม่ผันกลับ)
• การเลื่อนขนานไปทางขวาของเส้นโค้งตัวกระตุ้น
• อัตราส่วนขนาดยา
• สมการของ Schild และ pA2
• ประสิทธิภาพเป็นศูนย์ของตัวต้านที่เป็นกลาง

Key theories

การวิเคราะห์ของ Schild

เชื่อมโยงอัตราส่วนขนาดยา (ปัจจัยที่ความเข้มข้นของตัวกระตุ้นต้องเพิ่มขึ้นเพื่อฟื้นฟูการตอบสนองเดิม) กับความเข้มข้นของตัวต้าน; กราฟของ Schild ให้ค่า pA2 ซึ่งเป็นการประมาณความสัมพันธ์ของตัวต้านแบบแข่งขัน และความชันใกล้หนึ่งสนับสนุนภาวะการต้านแบบแข่งขันอย่างง่าย

Mechanisms

เนื่องจากตัวต้านแบบแข่งขันจับกับตำแหน่งเดียวกันกับตัวกระตุ้นและไม่มีประสิทธิภาพ การมีอยู่ของมันจึงลดสัดส่วนของตัวรับที่พร้อมใช้งานสำหรับตัวกระตุ้นที่ความเข้มข้นของตัวกระตุ้นใดๆ การเพิ่มความเข้มข้นของตัวกระตุ้นจะฟื้นฟูการครอบครองและการตอบสนองเดิม ดังนั้นภาวะการต้านจึงสามารถเอาชนะได้ และเส้นโค้งความเข้มข้น-การตอบสนองของตัวกระตุ้นจะถูกเลื่อนไปทางขวาแบบขนาน โดยที่ค่าสูงสุดยังคงอยู่ ขนาดของการเลื่อน ซึ่งแสดงเป็นอัตราส่วนขนาดยา ขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของตัวต้านและความสัมพันธ์ของมันเท่านั้น Arunlakshana และ Schild แสดงให้เห็นว่าการพล็อตลอการิทึมของอัตราส่วนขนาดยาที่ลบด้วยหนึ่งเทียบกับลอการิทึมของความเข้มข้นของตัวต้าน จะได้เส้นตรงที่มีจุดตัดแกน (pA2) ซึ่งประมาณค่าคงที่การแตกตัวสมดุลของตัวต้าน โดยมีเงื่อนไขว่าการจับเป็นแบบผันกลับได้และอยู่ในภาวะสมดุล หากตัวต้านจับแบบไม่ผันกลับได้อย่างมีประสิทธิภาพหรือจับกับตำแหน่งที่แยกต่างหาก ค่าสูงสุดจะลดลงและความสัมพันธ์แบบง่ายของ Schild จะไม่สามารถใช้ได้อีกต่อไป

Clinical relevance

การยับยั้งแบบแข่งขันที่ผันกลับได้เป็นกลไกที่ตัวต้านตัวรับหลายชนิดออกฤทธิ์ และลักษณะที่สามารถเอาชนะได้ของมันอธิบายได้ว่าทำไมผลของมันจึงสามารถเอาชนะได้โดยหลักการด้วยความเข้มข้นที่สูงขึ้นของตัวกระตุ้นภายในร่างกายหรือภายนอกร่างกาย ข้อมูลนี้เป็นข้อมูลอ้างอิงเกี่ยวกับวิธีการระบุลักษณะและหาปริมาณภาวะการต้าน ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจในการรักษาหรือการให้ยาสำหรับแต่ละบุคคล

Evidence & guidelines

คำจำกัดความของตัวต้านแบบแข่งขัน, pA2, และคำศัพท์ความสัมพันธ์ที่เกี่ยวข้องที่ใช้ในที่นี้เป็นไปตามคำแนะนำของ IUPHAR เกี่ยวกับคำศัพท์และสัญลักษณ์ในเภสัชวิทยาเชิงปริมาณ

History

การวิเคราะห์เชิงปริมาณของภาวะการต้านแบบแข่งขันได้รับการจัดตั้งขึ้นโดย Gaddum และ Schild ในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 โดยมีจุดสูงสุดในบทความของ Arunlakshana และ Schild (1959) ที่นำเสนอวิธีการอัตราส่วนขนาดยาและมาตรวัด pA2 การวิเคราะห์ของ Schild กลายเป็นเครื่องมือมาตรฐานสำหรับการจำแนกตัวต้านและการประมาณความสัมพันธ์ของพวกมัน และความแตกต่างระหว่างภาวะการต้านแบบแข่งขันที่เอาชนะได้และภาวะการต้านแบบไม่แข่งขันที่เอาชนะไม่ได้กลายเป็นหลักการพื้นฐานของการสอนเภสัชวิทยาตัวรับ

Key figures

• Heinz Otto Schild
• O. Arunlakshana
• David Colquhoun
• John H. Gaddum

Seminal works

• arunlakshana-schild-1959
• neubig-2003

Frequently asked questions

การที่ภาวะการต้านแบบแข่งขัน 'สามารถเอาชนะได้' หมายความว่าอย่างไร?

เนื่องจากตัวต้านและตัวกระตุ้นแข่งขันกันเพื่อตำแหน่งจับที่ผันกลับได้เดียวกัน การเพิ่มตัวกระตุ้นในปริมาณที่เพียงพอสามารถเอาชนะตัวต้านและฟื้นฟูการตอบสนองสูงสุดได้อย่างเต็มที่; เส้นโค้งตัวกระตุ้นจะเลื่อนไปทางขวาแต่ค่าสูงสุดไม่เปลี่ยนแปลง

การวิเคราะห์ของ Schild วัดอะไร?

ใช้สัดส่วนขนาดยา (ว่าความเข้มข้นของตัวกระตุ้นต้องเพิ่มขึ้นเท่าใดเพื่อเอาชนะตัวต้าน) เพื่อประมาณความสัมพันธ์ของตัวต้าน ซึ่งสรุปเป็น pA2; ความชันของ Schild ที่ใกล้หนึ่งบ่งชี้ถึงภาวะการต้านแบบแข่งขันอย่างง่าย