สารกระตุ้นบางส่วน (Partial Agonists), ประสิทธิศักย์ (Efficacy) และฤทธิ์ภายใน (Intrinsic Activity)

สารกระตุ้นบางส่วน (partial agonist) คือลิแกนด์ที่กระตุ้นตัวรับ แต่แม้จะจับตัวรับจนเต็มที่ ก็ยังให้การตอบสนองที่น้อยกว่าค่าสูงสุดของระบบ สารกระตุ้นบางส่วนอยู่ระหว่างสารกระตุ้นเต็มรูปแบบ (full agonist) และสารต้าน (antagonist) บนเส้นต่อเนื่องของประสิทธิศักย์ (efficacy continuum) และในอดีตถูกอธิบายด้วยฤทธิ์ภายใน (intrinsic activity) ซึ่งเป็นอัตราส่วนของผลสูงสุดของสารนั้นต่อผลสูงสุดของสารกระตุ้นเต็มรูปแบบ คุณสมบัติที่โดดเด่นคือ เมื่อมีสารกระตุ้นเต็มรูปแบบอยู่ด้วย สารกระตุ้นบางส่วนสามารถลดการตอบสนองโดยรวมได้ โดยทำหน้าที่เป็นสารต้านเชิงหน้าที่ (functional antagonist)

Definition

สารกระตุ้นบางส่วนคือลิแกนด์ที่ให้การตอบสนองสูงสุดที่ต่ำกว่าค่าสูงสุดของระบบ แม้ว่าตัวรับจะถูกจับจนเต็มที่ก็ตาม ซึ่งสะท้อนถึงประสิทธิศักย์ภายในที่เป็นบวกแต่ต่ำกว่าของสารกระตุ้นเต็มรูปแบบ ในอดีต ฤทธิ์ภายในได้แสดงสิ่งนี้เป็นอัตราส่วนของผลสูงสุดของลิแกนด์ต่อผลสูงสุดของสารกระตุ้นเต็มรูปแบบอ้างอิง

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมคำจำกัดความของสารกระตุ้นบางส่วน แนวคิดดั้งเดิมของฤทธิ์ภายใน พารามิเตอร์สมัยใหม่ของประสิทธิศักย์ และพฤติกรรมสองอย่างของสารกระตุ้นบางส่วนที่ทำหน้าที่ทั้งเป็นสารกระตุ้นและสารต้าน เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงระเบียบวิธีในเภสัชพลศาสตร์ และไม่ได้กล่าวถึงการเลือกยาหรือการให้ยา

Core questions

• อะไรคือสิ่งที่แยกความแตกต่างระหว่างสารกระตุ้นบางส่วน สารกระตุ้นเต็มรูปแบบ และสารต้าน?
• แนวคิด 'ฤทธิ์ภายใน' แบบดั้งเดิมและ 'ประสิทธิศักย์' สมัยใหม่แตกต่างกันอย่างไร?
• เหตุใดสารกระตุ้นบางส่วนจึงสามารถลดการตอบสนองเมื่อมีสารกระตุ้นเต็มรูปแบบอยู่ด้วย?
• ปริมาณสำรองของตัวรับมีอิทธิพลต่อการที่ลิแกนด์ปรากฏเป็นสารกระตุ้นเต็มรูปแบบหรือบางส่วนได้อย่างไร?

Key concepts

• ฤทธิ์ภายใน (Intrinsic activity)
• ประสิทธิศักย์ภายใน (Intrinsic efficacy)
• ผลสูงสุดย่อย (Submaximal Emax) / ผลเพดาน (ceiling effect)
• สารกระตุ้นบางส่วนในฐานะสารต้านเชิงหน้าที่ (Partial agonist as functional antagonist)
• เส้นต่อเนื่องของประสิทธิศักย์ (Efficacy continuum)
• การพึ่งพาระบบ (ปริมาณสำรอง) (System dependence (reserve))

Key theories

ประสิทธิศักย์และฤทธิ์ภายใน

ฤทธิ์ภายในของ Ariens (เป็นคำที่แสดงสัดส่วนที่ปรับขนาดผลสูงสุด) และประสิทธิศักย์ของ Stephenson (เป็นคุณสมบัติของสารเชิงซ้อนยา-ตัวรับ) ได้เปลี่ยนการเป็นสารกระตุ้นบางส่วนให้เป็นคุณสมบัติที่มีระดับ; การใช้งานสมัยใหม่ถือว่าประสิทธิศักย์เป็นพารามิเตอร์ที่จัดวางลิแกนด์บนเส้นต่อเนื่องตั้งแต่สารกระตุ้นเต็มรูปแบบไปจนถึงสารกระตุ้นผกผัน (inverse agonist)

แบบจำลองการทำงาน (Black-Leff)

แสดงให้เห็นว่าสารกระตุ้นบางส่วนมีอัตราส่วนตัวส่งสัญญาณระดับกลาง ดังนั้นเส้นโค้งความเข้มข้น-การตอบสนองของสารนั้นจึงอิ่มตัวต่ำกว่าค่าสูงสุดของเนื้อเยื่อ แม้ว่าจะมีการจับตัวรับจนเต็มที่ก็ตาม

Mechanisms

สารกระตุ้นบางส่วนจับและกระตุ้นตัวรับ แต่ทำให้สถานะที่ออกฤทธิ์คงที่ได้น้อยกว่าสารกระตุ้นเต็มรูปแบบ ดังนั้นสัดส่วนของตัวรับที่อยู่ในโครงสร้างที่ออกฤทธิ์ และด้วยเหตุนี้การตอบสนองสูงสุดจึงต่ำกว่า เนื่องจากปฏิกิริยาตอบสนองถึงจุดสูงสุดที่ต่ำกว่าค่าสูงสุดของระบบ แม้ในความเข้มข้นที่อิ่มตัว สารกระตุ้นบางส่วนจึงไม่สามารถทดแทนสารกระตุ้นเต็มรูปแบบได้อย่างสมบูรณ์ เมื่อมีสารกระตุ้นเต็มรูปแบบอยู่ด้วยและตัวรับมีจำกัด สารกระตุ้นบางส่วนจะแข่งขันเพื่อจับตัวรับและแทนที่การจับที่มีประสิทธิศักย์สูงด้วยการจับที่มีประสิทธิศักย์ต่ำลง ซึ่งจะลดการตอบสนองสุทธิลง — นี่คือพื้นฐานของการเป็นสารต้านเชิงหน้าที่ (ปรากฏ) ของสารกระตุ้นบางส่วน ไม่ว่าลิแกนด์ที่กำหนดจะแสดงออกเป็นสารกระตุ้นเต็มรูปแบบหรือบางส่วนก็ขึ้นอยู่กับปริมาณสำรองของตัวรับ (receptor reserve) ของเนื้อเยื่อด้วย: ในระบบที่มีการขยายสัญญาณสูง ลิแกนด์ที่มีประสิทธิศักย์ปานกลางอาจดูเหมือนเป็นสารกระตุ้นเต็มรูปแบบเกือบทั้งหมด ในขณะที่ในระบบที่มีปริมาณสำรองน้อย ลิแกนด์เดียวกันจะปรากฏเป็นสารกระตุ้นบางส่วนอย่างชัดเจน

Clinical relevance

การเป็นสารกระตุ้นบางส่วนเป็นพื้นฐานของพฤติกรรมของยาหลายกลุ่มที่สำคัญ และอธิบายคุณสมบัติเฉพาะ เช่น การมีเพดานของผล (ceiling on effect) และความสามารถในการกระตุ้นหรือลดการตอบสนอง ขึ้นอยู่กับระดับของสารกระตุ้นภายในร่างกายที่มีอยู่ ข้อมูลนี้เป็นเอกสารอ้างอิงเกี่ยวกับวิธีการกำหนดและวัดปริมาณการออกฤทธิ์ของสารกระตุ้นบางส่วน ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจในการรักษาหรือการให้ยาสำหรับแต่ละบุคคล

Evidence & guidelines

คำว่าสารกระตุ้นบางส่วน ประสิทธิศักย์ และฤทธิ์ภายในที่ใช้ในที่นี้เป็นไปตามคำแนะนำของ IUPHAR เกี่ยวกับคำศัพท์และสัญลักษณ์ในเภสัชวิทยาเชิงปริมาณ

History

แนวคิดที่ว่าสารกระตุ้นมีความแตกต่างกันในผลสูงสุดที่สามารถผลิตได้นั้นมาจากแนวคิดเรื่องฤทธิ์ภายในของ Ariens (1954) และแนวคิดเรื่องประสิทธิศักย์ของ Stephenson (1956) ซึ่งแยกความแรงของการกระตุ้นตัวรับออกจากความสัมพันธ์ในการจับ (binding affinity) แบบจำลองการทำงานของ Black และ Leff (1983) ได้ให้รูปแบบเชิงปริมาณของการเป็นสารกระตุ้นบางส่วนในฐานะพารามิเตอร์ประสิทธิศักย์ระดับกลาง และแบบจำลองสถานะตัวรับในภายหลังได้เชื่อมโยงสิ่งนี้กับสัดส่วนของตัวรับที่คงที่ในโครงสร้างที่ออกฤทธิ์

Key figures

• E. J. Ariens
• R. P. Stephenson
• James W. Black
• Paul Leff
• David Colquhoun

Seminal works

• black-leff-1983
• colquhoun-1998
• neubig-2003

Frequently asked questions

เหตุใดสารกระตุ้นบางส่วนจึงมี 'เพดาน' ในการออกฤทธิ์?

เนื่องจากประสิทธิศักย์ภายในของสารกระตุ้นบางส่วนต่ำกว่าของสารกระตุ้นเต็มรูปแบบ จึงไม่สามารถขับเคลื่อนระบบตัวรับให้ถึงค่าสูงสุดได้ ดังนั้นการตอบสนองจึงคงที่ต่ำกว่าค่าสูงสุดของระบบ แม้ว่าตัวรับทุกตัวจะถูกจับแล้วก็ตาม

ยาชนิดเดียวกันสามารถทำหน้าที่เป็นทั้งสารกระตุ้นและสารต้านได้อย่างไร?

เมื่ออยู่โดดเดี่ยว สารกระตุ้นบางส่วนจะให้การตอบสนองที่ต่ำกว่าค่าสูงสุด เมื่อมีสารกระตุ้นเต็มรูปแบบอยู่ด้วย สารกระตุ้นบางส่วนจะแข่งขันเพื่อจับตัวรับและลดการตอบสนองโดยรวมลง ดังนั้นจึงทำหน้าที่เป็นสารต้านเชิงหน้าที่ในสถานการณ์นั้น