รูปแบบที่ยังไม่ทราบความสำคัญทางคลินิก

รูปแบบที่ยังไม่ทราบความสำคัญทางคลินิก (VUS) คือการเปลี่ยนแปลงของ DNA ที่มีหลักฐานไม่เพียงพอที่จะระบุได้ว่าเป็นสาเหตุของโรคหรือไม่เป็นอันตราย จัดอยู่ในระดับกลางของการจัดหมวดหมู่มาตรฐานห้าระดับ และไม่ได้เป็นข้อบ่งชี้ถึงความเสี่ยงของผู้ป่วย แต่เป็นข้อจำกัดของความรู้ในปัจจุบัน การจัดประเภท VUS เป็นเรื่องปกติและสามารถจัดประเภทใหม่ได้เมื่อมีหลักฐานเพิ่มเติม

Definition

รูปแบบที่ยังไม่ทราบความสำคัญทางคลินิกคือรูปแบบลำดับที่มีหลักฐานสะสมไม่เพียงพอที่จะจัดประเภทว่าเป็นสาเหตุของโรคหรือไม่เป็นอันตราย โดยจัดอยู่ในระดับกลางของกรอบการจัดประเภทมาตรฐานที่รอข้อมูลเพิ่มเติม

Scope

หัวข้อนี้อธิบายว่าเหตุใดจึงมีหมวดหมู่ที่ไม่แน่นอนอยู่ อะไรที่ทำให้แตกต่างจากการจัดประเภทว่าเป็นสาเหตุของโรคและไม่เป็นอันตราย รูปแบบต่างๆ ถูกจัดประเภทใหม่ได้อย่างไรเมื่อเวลาผ่านไป และความท้าทายที่ผลการตรวจ VUS ก่อให้เกิดต่อการให้คำปรึกษาและการรายงานผลทางห้องปฏิบัติการ หัวข้อนี้กล่าวถึงปัญหาการตีความและการสื่อสารของความไม่แน่นอนมากกว่าการนำเสนอกฎสำหรับการดำเนินการทางคลินิกเกี่ยวกับ VUS

Core questions

• เหตุใดจึงมีหมวดหมู่ที่ไม่แน่นอนอยู่ระหว่างไม่เป็นอันตรายและเป็นสาเหตุของโรค?
• หลักฐานประเภทใดที่ทำให้รูปแบบหลุดพ้นจากระดับที่ไม่แน่นอน?
• VUS ถูกจัดประเภทใหม่ได้อย่างไรและเมื่อใด?
• เหตุใดผลการตรวจ VUS จึงเป็นเรื่องยากในการสื่อสาร?

Key concepts

• ระดับการจัดประเภทที่ไม่แน่นอน
• หลักฐานไม่เพียงพอหรือขัดแย้งกัน
• การจัดประเภทใหม่เมื่อเวลาผ่านไป
• ความน่าจะเป็นของการก่อโรค
• การสื่อสารความไม่แน่นอน
• การไม่สามารถดำเนินการทางคลินิกของ VUS

Mechanisms

รูปแบบจะถูกจัดประเภทว่าไม่แน่นอนเมื่อหลักฐานที่มีน้ำหนักไม่ถึงเกณฑ์สำหรับ (น่าจะเป็น) สาเหตุของโรคหรือไม่ถึงเกณฑ์สำหรับ (น่าจะเป็น) ไม่เป็นอันตราย หรือเมื่อหลักฐานขัดแย้งกันเอง (Richards et al., 2015) ภายใต้การปรับปรุงเกณฑ์แบบเบย์เซียน ระดับที่ไม่แน่นอนสอดคล้องกับช่วงของความน่าจะเป็นภายหลังของการก่อโรคในระดับปานกลางมากกว่าสถานะทางชีววิทยาที่แยกจากกัน (Tavtigian et al., 2018) เนื่องจากการจัดประเภทสะท้อนถึงหลักฐานปัจจุบัน ข้อมูลที่สะสม เช่น ข้อมูลความถี่ประชากรใหม่ การศึกษาการทำงาน ครอบครัวผู้ป่วยเพิ่มเติม หรือการตีความร่วมกันระหว่างห้องปฏิบัติการ สามารถเปลี่ยนรูปแบบไปสู่ระดับที่ไม่เป็นอันตรายหรือเป็นสาเหตุของโรคได้ รูปแบบการเพิ่มจำนวนสำเนา (copy-number variants) ก็อยู่ภายใต้การจัดประเภทที่ไม่แน่นอนภายใต้มาตรฐานของตนเองเช่นกัน (Riggs et al., 2020)

Clinical relevance

VUS โดยนิยามแล้ว ไม่ได้ถูกกำหนดให้สามารถดำเนินการทางคลินิกได้ และการทำความเข้าใจสิ่งนี้เป็นสิ่งสำคัญในการประเมินและสื่อสารผลทางพันธุกรรมโดยไม่กล่าวเกินจริงหรือละเลย หัวข้อนี้อธิบายความหมายของการจัดประเภทที่ไม่แน่นอนและวิธีที่สามารถเปลี่ยนแปลงได้ เป็นข้อมูลอ้างอิงและไม่ได้ชี้นำการจัดการทางคลินิกของรูปแบบใดรูปแบบหนึ่งโดยเฉพาะ

Epidemiology

การจัดประเภทที่ไม่แน่นอนมักพบในการจัดลำดับทางคลินิก โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับการทดสอบที่ครอบคลุมและสำหรับยีนหรือประชากรที่มีข้อมูลอ้างอิงน้อย ความถี่ของมันมีแนวโน้มที่จะลดลงเมื่อเวลาผ่านไปสำหรับยีนที่กำหนด เนื่องจากหลักฐานร่วมกันสะสมและรูปแบบต่างๆ ถูกจัดประเภทใหม่ (Richards et al., 2015)

History

หมวดหมู่ที่ไม่แน่นอนที่ชัดเจนได้รับการกำหนดอย่างเป็นทางการให้เป็นระดับกลางของแผนการ ACMG/AMP ห้าระดับ ทำให้ห้องปฏิบัติการมีวิธีที่ชัดเจนในการรายงานรูปแบบที่หลักฐานไม่สามารถแก้ไขได้ (Richards et al., 2015) การสร้างแบบจำลองเบย์เซียนในภายหลังได้ชี้แจงว่าระดับนี้แสดงถึงความน่าจะเป็นระดับกลางมากกว่าสถานะที่คงที่ และเกณฑ์ไม่ใช่ชีววิทยาที่แยกออกจากระดับที่อยู่ติดกัน (Tavtigian et al., 2018)

Debates

ควรจำกัดช่วงที่ไม่แน่นอนอย่างไร?

การกำหนดเกณฑ์ความน่าจะเป็นที่แยกความไม่แน่นอนออกจากน่าจะไม่เป็นอันตรายและน่าจะเป็นสาเหตุของโรคส่งผลต่อจำนวนรูปแบบที่ถูกจัดประเภทว่าไม่แน่นอน และมีการใช้แบบจำลองเชิงปริมาณเพื่อโต้แย้งให้มีขอบเขตที่สอดคล้องกันมากขึ้น

Key figures

• Sue Richards
• Heidi Rehm
• Sean Tavtigian

Seminal works

• richards-2015
• tavtigian-2018

Frequently asked questions

รูปแบบที่ยังไม่ทราบความสำคัญทางคลินิกหมายความว่าบุคคลนั้นเป็นโรคหรือไม่?

ไม่ หมายความว่าหลักฐานในปัจจุบันไม่เพียงพอที่จะระบุได้ว่ารูปแบบนั้นเป็นอันตรายหรือไม่เป็นอันตราย เป็นข้อบ่งชี้ถึงข้อจำกัดของความรู้ ไม่ใช่การค้นพบความเสี่ยงที่ได้รับการยืนยัน

VUS สามารถเปลี่ยนการจัดประเภทในภายหลังได้หรือไม่?

ได้ เมื่อมีหลักฐานใหม่สะสม เช่น ข้อมูลประชากร การศึกษาการทำงาน หรือการตีความร่วมกันของห้องปฏิบัติการ รูปแบบสามารถถูกจัดประเภทใหม่ไปสู่ไม่เป็นอันตรายหรือเป็นสาเหตุของโรคได้