สารยับยั้ง HMG-CoA Reductase (สแตติน)

สารยับยั้ง HMG-CoA reductase หรือที่เรียกกันทั่วไปว่า สแตติน เป็นยาหลักในกลุ่มยาลดไขมันในเลือด ยาเหล่านี้จะยับยั้งเอนไซม์ 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase ซึ่งเป็นเอนไซม์จำกัดอัตรา (rate-limiting enzyme) ในการสังเคราะห์คอเลสเตอรอลในตับ โดยการแข่งขันกับสารตั้งต้น ส่งผลให้ระดับคอเลสเตอรอลภายในเซลล์ลดลง และเพิ่มการแสดงออกของตัวรับ LDL (LDL receptors) ทำให้มีการกำจัดไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำ (low-density lipoprotein) ออกจากกระแสเลือดได้มากขึ้น

Definition

สแตตินเป็นสารยับยั้ง HMG-CoA reductase แบบแข่งขันที่ลดการสังเคราะห์คอเลสเตอรอลในตับ เพิ่มการแสดงออกของตัวรับ LDL ในตับ และด้วยเหตุนี้จึงลดคอเลสเตอรอล LDL ในกระแสเลือด พร้อมทั้งแสดงให้เห็นถึงการลดลงของเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือดที่เกิดจากภาวะหลอดเลือดแดงแข็ง

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมเป้าหมายของเอนไซม์และกลไกการออกฤทธิ์ของสแตติน ผลต่อไลโปโปรตีนในพลาสมา หลักฐานจากการทดลองแบบสุ่มที่เชื่อมโยงการรักษาด้วยสแตตินกับการลดลงของเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือด และตำแหน่งของสแตตินในแนวทางการรักษาภาวะไขมันในเลือดผิดปกติ เป็นข้อมูลอ้างอิงทางระเบียบวิธีและเภสัชวิทยา และไม่ได้ให้ข้อมูลการให้ยาหรือคำแนะนำการรักษาเฉพาะบุคคล

Core questions

• การยับยั้ง HMG-CoA reductase ลดคอเลสเตอรอล LDL ในกระแสเลือดได้อย่างไร?
• ความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยากับการตอบสนองระหว่างการลด LDL และการลดเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือดเป็นอย่างไร?
• ผลกระทบหลายประการและผลข้างเคียงที่เกิดจากสแตตินมีอะไรบ้าง?
• แนวทางปฏิบัติกำหนดตำแหน่งของสแตตินในการป้องกันปฐมภูมิและทุติยภูมิอย่างไร?

Key concepts

• HMG-CoA reductase เป็นเอนไซม์จำกัดอัตรา
• การยับยั้งเอนไซม์แบบแข่งขัน
• การเพิ่มการแสดงออกของตัวรับ LDL
• วิถี mevalonate
• การลดเหตุการณ์ตามสัดส่วนต่อหน่วยของการลด LDL
• ความเข้มข้นของสแตติน (ต่ำ ปานกลาง สูง)

Key theories

กลไกการเพิ่มการแสดงออกของตัวรับ LDL

โดยการยับยั้งเอนไซม์จำกัดอัตราของการสังเคราะห์คอเลสเตอรอล สแตตินจะลดระดับสเตอรอลภายในเซลล์ ซึ่งจะกระตุ้นการถอดรหัสของตัวรับ LDL ที่ควบคุมโดย SREBP การเพิ่มขึ้นของตัวรับ LDL ในตับที่เกิดขึ้นจะช่วยเพิ่มการกำจัดอนุภาค LDL ที่หมุนเวียนอยู่ในกระแสเลือด

Mechanisms

สแตตินจะเข้าจับกับตำแหน่งออกฤทธิ์ของ HMG-CoA reductase และยับยั้งการเปลี่ยน HMG-CoA ไปเป็น mevalonate ซึ่งเป็นขั้นตอนสำคัญในวิถีการสังเคราะห์คอเลสเตอรอล ซึ่งกลไกทางเคมีนี้ได้รับการศึกษาอย่างละเอียดในการศึกษาคลาสสิกเกี่ยวกับการสังเคราะห์สเตอรอล การลดลงของคอเลสเตอรอลภายในเซลล์ตับจะปลดปล่อยโปรตีนควบคุมการจับกับองค์ประกอบสเตอรอล (sterol regulatory element-binding proteins) ซึ่งจะเพิ่มการถอดรหัสของตัวรับ LDL การมีตัวรับ LDL บนผิวเซลล์มากขึ้นจะเพิ่มการกำจัด LDL และสารตั้งต้นออกจากพลาสมา ทำให้คอเลสเตอรอล LDL ลดลง การลดลงของการไหลผ่านวิถี mevalonate ยังถูกนำมาอธิบายถึงผลกระทบหลายประการที่เสนอว่ามีต่อการอักเสบและการทำงานของเยื่อบุผนังหลอดเลือด แม้ว่าผลเหล่านี้จะเป็นผลรองจากการออกฤทธิ์ลดไขมันในเลือดก็ตาม

Clinical relevance

สแตตินมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการป้องกันโรคหัวใจและหลอดเลือดตามหลักฐานเชิงประจักษ์ และการวิเคราะห์อภิมานขนาดใหญ่แสดงให้เห็นว่าการลดลงของเหตุการณ์หลอดเลือดที่สำคัญเป็นสัดส่วนกับการลดลงสัมบูรณ์ของคอเลสเตอรอล LDL ข้อมูลนี้สรุปหลักฐานระดับประชากรและกลไกการออกฤทธิ์ของยาเพื่อเป็นข้อมูลอ้างอิงทางการศึกษา ไม่ใช่แนวทางสำหรับการสั่งยา การติดตาม หรือการจัดการผู้ป่วยรายบุคคล

Epidemiology

สแตตินเป็นหนึ่งในยาที่ถูกสั่งจ่ายมากที่สุดทั่วโลก การวิเคราะห์อภิมานของ Cholesterol Treatment Trialists ซึ่งมีผู้เข้าร่วมมากกว่า 170,000 คน จากการทดลองแบบสุ่ม 26 การทดลอง แสดงให้เห็นว่าการลด LDL อย่างเข้มข้นมากขึ้นจะช่วยลดเหตุการณ์หลอดเลือดที่สำคัญได้อีก โดยมีประโยชน์ตามสัดส่วนที่สอดคล้องกันในทุกระดับความเสี่ยงพื้นฐาน และมีโปรไฟล์ความปลอดภัยที่ยอมรับได้ในระดับประชากร

History

วิถีที่สแตตินออกฤทธิ์ได้รับการระบุในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 ในการศึกษาการสังเคราะห์คอเลสเตอรอล ซึ่งทำให้ Konrad Bloch ได้รับรางวัลโนเบลในปี 1964 และระบุว่า HMG-CoA reductase เป็นเอนไซม์จำกัดอัตรา การแยกสารยับยั้งรีดักเทสจากเชื้อราของ Akira Endo ในทศวรรษ 1970 ได้เปิดทางสู่สแตตินทางคลินิกตัวแรก และการทดลองแบบสุ่มและการวิเคราะห์อภิมานในเวลาต่อมาได้สร้างให้ยากลุ่มนี้เป็นรากฐานของการรักษาด้วยยาลดไขมันในเลือด ซึ่งปัจจุบันได้ถูกกำหนดไว้ในแนวทางการรักษาภาวะไขมันในเลือดผิดปกติระหว่างประเทศ

Debates

อาการปวดกล้ามเนื้อที่เกี่ยวข้องกับสแตตินเกิดขึ้นจริงและบ่อยเพียงใด?

อาการปวดกล้ามเนื้อที่รายงานพบได้บ่อยในการศึกษาเชิงสังเกตการณ์ แต่ข้อมูลจากการทดลองแบบปกปิดและเมตาอะนาไลซิสชี้ให้เห็นว่าภาระของอาการส่วนใหญ่ไม่ได้เกิดจากยาโดยตรง การแยกความแตกต่างระหว่างภาวะกล้ามเนื้ออ่อนแรงที่แท้จริงกับผลกระทบจากโนซีโบ (nocebo effects) ยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่

Key figures

• Konrad Bloch
• Akira Endo
• Joseph Goldstein
• Michael Brown
• Colin Baigent

Seminal works

• bloch-1965
• ctt-2010

Frequently asked questions

ทำไมสแตตินจึงเพิ่มจำนวนตัวรับ LDL ด้วย?

การลดคอเลสเตอรอลภายในเซลล์ในตับจะกระตุ้นปัจจัยการถอดรหัส (SREBPs) ที่เพิ่มการผลิตตัวรับ LDL ทำให้ตับดึง LDL ออกจากเลือดได้มากขึ้น ซึ่งเป็นผลที่ช่วยเสริมการลดการสังเคราะห์คอเลสเตอรอลโดยตรง

ประโยชน์ต่อหัวใจและหลอดเลือดของสแตตินเป็นสัดส่วนกับการลด LDL หรือไม่?

หลักฐานจากการทดลองแบบสุ่มที่รวบรวมไว้บ่งชี้ว่าเหตุการณ์หลอดเลือดที่สำคัญลดลงตามสัดส่วนของการลดลงสัมบูรณ์ของคอเลสเตอรอล LDL ซึ่งสนับสนุนว่าการลด LDL เป็นกลไกหลักของประโยชน์ที่ได้รับ