การสังเคราะห์และการขนส่งคอเลสเตอรอล

การสังเคราะห์และการขนส่งคอเลสเตอรอลอธิบายถึงวิธีการที่เซลล์สร้างคอเลสเตอรอลผ่านวิถีเมวาโลเนต (mevalonate pathway) การควบคุมอุปทานด้วยกลไกป้อนกลับ และการเคลื่อนที่ของคอเลสเตอรอลระหว่างตับกับเนื้อเยื่อส่วนปลายโดยอาศัยไลโปโปรตีน (lipoproteins) วิถีที่อาศัยตัวรับ (receptor-mediated pathway) ของบราวน์และโกลด์สไตน์ (Brown and Goldstein) เป็นหลักการจัดระเบียบที่สำคัญ ซึ่งอธิบายว่าตัวรับ LDL (LDL receptor) และกลไกตรวจจับสเตอรอล (sterol-sensing machinery) รักษาความสมดุลของคอเลสเตอรอลในเซลล์และทั่วร่างกายได้อย่างไร

Definition

การสังเคราะห์และการขนส่งคอเลสเตอรอลคือชุดของวิถีที่ถูกควบคุม ซึ่งเซลล์ใช้ในการสังเคราะห์คอเลสเตอรอลจากอะเซทิล-โคเอผ่านวิถีเมวาโลเนต และใช้ในการกระจายคอเลสเตอรอลไปยังเนื้อเยื่อต่างๆ ผ่านไลโปโปรตีนและตัวรับ LDL โดยมีการควบคุมแบบป้อนกลับเพื่อรักษาสมดุลของคอเลสเตอรอล

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมการสังเคราะห์คอเลสเตอรอลใหม่ (de novo cholesterol biosynthesis) จากอะเซทิล-โคเอ (acetyl-CoA) ผ่านเอนไซม์ HMG-CoA รีดักเทส (HMG-CoA reductase) การควบคุมการถอดรหัสโดยโปรตีนควบคุมองค์ประกอบสเตอรอล (sterol regulatory element-binding proteins, SREBPs) การนำ LDL เข้าสู่เซลล์โดยอาศัยตัวรับ และการขนส่งคอเลสเตอรอลย้อนกลับ (reverse cholesterol transport) โดย HDL หัวข้อนี้เป็นข้อมูลอ้างอิงทางชีวเคมีและสรีรวิทยา และไม่ได้ให้คำแนะนำในการวินิจฉัยหรือการรักษา

Core questions

• คอเลสเตอรอลถูกสังเคราะห์จากอะเซทิล-โคเอได้อย่างไร และวิถีนี้ถูกควบคุมที่ใด?
• ตัวรับ LDL ทำหน้าที่อย่างไรในการนำคอเลสเตอรอลเข้าสู่เซลล์?
• SREBPs ตรวจจับและควบคุมการจัดหาสเตอรอลได้อย่างไร?
• การขนส่งคอเลสเตอรอลย้อนกลับนำคอเลสเตอรอลกลับสู่ตับได้อย่างไร?

Key concepts

• วิถีเมวาโลเนต
• HMG-CoA รีดักเทส
• ตัวรับ LDL
• SREBP และการตรวจจับสเตอรอล
• การขนส่งคอเลสเตอรอลย้อนกลับ
• ภาวะสมดุลของคอเลสเตอรอล

Key theories

วิถีที่อาศัยตัวรับเพื่อรักษาสมดุลของคอเลสเตอรอล

บราวน์และโกลด์สไตน์แสดงให้เห็นว่าเซลล์นำคอเลสเตอรอลที่มากับ LDL เข้าสู่เซลล์ผ่านตัวรับ LDL และระดับสเตอรอลภายในเซลล์จะส่งสัญญาณป้อนกลับเพื่อควบคุมจำนวนตัวรับและการสังเคราะห์ใหม่ ซึ่งช่วยรักษาสมดุลของคอเลสเตอรอล

การควบคุมการถอดรหัสการสังเคราะห์ไขมันโดย SREBP

โปรตีนควบคุมองค์ประกอบสเตอรอลทำหน้าที่เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่ยึดติดกับเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งจะถูกกระตุ้นด้วยการย่อยสลายโปรตีนเมื่อระดับสเตอรอลต่ำ ทำให้ยีนสำหรับการสังเคราะห์คอเลสเตอรอลและกรดไขมันทำงาน

Mechanisms

คอเลสเตอรอลถูกสร้างขึ้นจากอะเซทิล-โคเอผ่านวิถีเมวาโลเนต โดยมีเอนไซม์ HMG-CoA รีดักเทสเป็นขั้นตอนที่สำคัญและจำกัดอัตราการเกิดปฏิกิริยา เมื่อปริมาณสเตอรอลในเซลล์ลดลง SREBPs จะถูกปล่อยออกจากเยื่อหุ้มร่างแหเอนโดพลาซึม (endoplasmic reticulum membrane) และถูกขนส่งไปยังนิวเคลียส ซึ่งจะไปกระตุ้นยีนสำหรับการสังเคราะห์คอเลสเตอรอลและสำหรับตัวรับ LDL จากนั้นตัวรับ LDL จะจับกับ LDL ที่หมุนเวียนอยู่ในกระแสเลือดและนำเข้าสู่เซลล์โดยการเอนโดไซโทซิส (endocytosis) เพื่อส่งคอเลสเตอรอลและยับยั้งการสังเคราะห์เพิ่มเติม ซึ่งเป็นวงจรป้อนกลับที่บราวน์และโกลด์สไตน์ได้อธิบายไว้ คอเลสเตอรอลส่วนเกินในเนื้อเยื่อส่วนปลายจะถูกกำจัดออกโดยการขนส่งคอเลสเตอรอลย้อนกลับที่อาศัย HDL กลับไปยังตับเพื่อขับออก

Clinical relevance

ความเข้าใจในวิถีเหล่านี้อธิบายได้ว่าเหตุใดตัวรับ LDL จึงมีความสำคัญต่อชีววิทยาของการลดคอเลสเตอรอล และเหตุใดคอเลสเตอรอล LDL ที่สูงขึ้นจึงมีส่วนทำให้เกิดภาวะหลอดเลือดแดงแข็ง (atherosclerosis) เนื้อหานี้จัดทำขึ้นเพื่อเป็นข้อมูลอ้างอิงและความเข้าใจเชิงแนวคิด และไม่ถือเป็นคำแนะนำทางการแพทย์เฉพาะบุคคล

History

วิถีการสังเคราะห์คอเลสเตอรอลได้รับการอธิบายตลอดช่วงกลางศตวรรษที่ 20 โดยผลงานของคอนราด บลอค (Konrad Bloch) เกี่ยวกับขั้นตอนต่างๆ ได้รับการยอมรับด้วยรางวัลโนเบลในปี 1964 การค้นพบตัวรับ LDL และวิถีป้อนกลับของบราวน์และโกลด์สไตน์ในช่วงทศวรรษ 1970 และ 1980 ได้ให้กรอบการควบคุม และผลงานในภายหลังได้ระบุ SREBPs ว่าเป็นสวิตช์การถอดรหัสที่ประสานการจัดหาสเตอรอล

Key figures

• Michael Brown
• Joseph Goldstein
• Jay Horton
• Konrad Bloch

Seminal works

• brown-goldstein-1986
• horton-2002

Frequently asked questions

ขั้นตอนใดเป็นขั้นตอนจำกัดอัตราของการสังเคราะห์คอเลสเตอรอล?

เอนไซม์ HMG-CoA รีดักเทสเร่งปฏิกิริยาในขั้นตอนที่สำคัญและจำกัดอัตราของวิถีเมวาโลเนต และกิจกรรมของมันถูกควบคุมอย่างเข้มงวดโดยระดับสเตอรอลในเซลล์

ตัวรับ LDL ทำหน้าที่อะไร?

ตัวรับ LDL จะจับกับอนุภาค LDL ที่หมุนเวียนอยู่ในกระแสเลือดและนำเข้าสู่เซลล์ เพื่อจัดหาคอเลสเตอรอลพร้อมทั้งให้สัญญาณป้อนกลับที่ลดการสังเคราะห์และการผลิตตัวรับเพิ่มเติม