การเผาผลาญและการควบคุมคอเลสเตอรอล

คอเลสเตอรอลเป็นสเตอรอลที่เป็นองค์ประกอบสำคัญของเยื่อหุ้มเซลล์และเป็นสารตั้งต้นของฮอร์โมนสเตียรอยด์ กรดน้ำดี และวิตามินดี ระดับคอเลสเตอรอลในเซลล์และทั่วร่างกายถูกควบคุมอย่างเข้มงวดด้วยระบบป้อนกลับที่รักษาสมดุลระหว่างการสังเคราะห์ขึ้นใหม่ การดูดซึมผ่านตัวรับจากไลโปโปรตีนที่หมุนเวียน และการส่งออก โดยมีเอนไซม์ HMG-CoA reductase ทำหน้าที่เป็นเอนไซม์จำกัดอัตราและเป็นศูนย์กลางทางเภสัชวิทยา

Definition

การเผาผลาญคอเลสเตอรอลคือชุดของวิถีทางที่ทำงานร่วมกันซึ่งควบคุมการสังเคราะห์คอเลสเตอรอล (วิถีเมวาโลเนตจาก acetyl-CoA ซึ่งควบคุมโดย HMG-CoA reductase) การดูดซึมเข้าสู่เซลล์ผ่านตัวรับ LDL การเปลี่ยนไปเป็นกรดน้ำดีและสเตียรอยด์ และการส่งออก ทั้งหมดนี้ประสานงานโดยระบบป้อนกลับที่ตรวจจับสเตอรอลซึ่งปรับการสังเคราะห์และการดูดซึมเพื่อรักษาสมดุลของสเตอรอลให้คงที่

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมเส้นทางการสังเคราะห์ทางชีวภาพจาก acetyl-CoA ไปยังคอเลสเตอรอล การควบคุมเอนไซม์ HMG-CoA reductase ระบบตรวจจับ SREBP-SCAP-INSIG การดูดซึม LDL ผ่านตัวรับ และหลักการของการขนส่งคอเลสเตอรอลย้อนกลับ เป็นข้อมูลอ้างอิงทางชีวเคมีและสรีรวิทยา และไม่ได้ให้คำแนะนำในการจัดการระดับคอเลสเตอรอลในแต่ละบุคคล

Core questions

• ขั้นตอนจำกัดอัตราของการสังเคราะห์คอเลสเตอรอลคืออะไรและควบคุมอย่างไร?
• เซลล์รับรู้ระดับสเตอรอลและปรับการสังเคราะห์และการดูดซึมอย่างไร?
• การดูดซึม LDL ผ่านตัวรับ (receptor-mediated endocytosis) นำคอเลสเตอรอลเข้าสู่เซลล์ได้อย่างไร?
• คอเลสเตอรอลส่วนเกินถูกส่งกลับจากเนื้อเยื่อส่วนปลายไปยังตับได้อย่างไร?

Key concepts

• วิถีเมวาโลเนต
• HMG-CoA reductase (เอนไซม์จำกัดอัตรา)
• การตรวจจับสเตอรอลโดย SREBP, SCAP และ INSIG
• ตัวรับ LDL และการดูดซึมผ่านตัวรับ (receptor-mediated endocytosis)
• การขนส่งคอเลสเตอรอลย้อนกลับและ HDL
• การสังเคราะห์กรดน้ำดีและฮอร์โมนสเตียรอยด์
• สแตตินในฐานะสารยับยั้ง HMG-CoA reductase

Key theories

การควบคุมคอเลสเตอรอลแบบป้อนกลับผ่านตัวรับ

บราวน์และโกลด์สไตน์แสดงให้เห็นว่าเซลล์ดูดซึมคอเลสเตอรอลผ่านตัวรับ LDL และปริมาณสเตอรอลที่เกิดขึ้นจะส่งผลป้อนกลับเพื่อยับยั้งทั้งการสังเคราะห์ภายในและการแสดงออกของตัวรับเพิ่มเติม ซึ่งเป็นการกำหนดวงจรสมดุลหลักของการรักษาสมดุลคอเลสเตอรอล

สวิตช์ตรวจจับสเตอรอล SREBP-SCAP-INSIG

เมื่อสเตอรอลในเยื่อหุ้มเซลล์ลดลง โปรตีนนำพา SCAP จะปล่อย SREBP จากร่างแหเอนโดพลาสมิกไปยังกอลจิเพื่อกระตุ้นด้วยเอนไซม์โปรตีเอส ซึ่งจะเปิดการสังเคราะห์คอเลสเตอรอลและกรดไขมัน; เมื่อสเตอรอลเพิ่มขึ้น ระบบจะกักเก็บสารเชิงซ้อนไว้ผ่าน INSIG ซึ่งจะปิดโปรแกรม

Mechanisms

คอเลสเตอรอลถูกสร้างขึ้นผ่านวิถีเมวาโลเนต: หน่วย acetyl-CoA ก่อตัวเป็น HMG-CoA ซึ่งเอนไซม์ HMG-CoA reductase จะรีดิวซ์เป็นเมวาโลเนตในขั้นตอนที่กำหนดและจำกัดอัตรา ตามด้วยชุดของการควบแน่นที่สร้างสควาลีนและในที่สุดก็เป็นคอเลสเตอรอล เซลล์จะตรวจสอบปริมาณสเตอรอลของตนเองผ่านระบบ SCAP-INSIG ในร่างแหเอนโดพลาสมิก: เมื่อสเตอรอลต่ำ SCAP จะนำ SREBP ไปยังกอลจิ ซึ่งเอนไซม์โปรตีเอสจะปล่อยปัจจัยการถอดรหัสที่ทำงานอยู่ซึ่งกระตุ้น HMG-CoA reductase และตัวรับ LDL; เมื่อสเตอรอลสูง ระบบจะกักเก็บสารเชิงซ้อนไว้และยังเร่งการสลายตัวของรีดักเทส ซึ่งให้การป้อนกลับที่เข้มงวด เซลล์ได้รับคอเลสเตอรอลเพิ่มเติมโดยการดูดซึมผ่านตัวรับ LDL (receptor-mediated endocytosis) ซึ่งเป็นวิถีทางที่บราวน์และโกลด์สไตน์ได้อธิบายไว้ คอเลสเตอรอลส่วนเกินจากเนื้อเยื่อส่วนปลายจะถูกส่งออกไปยัง HDL และกลับสู่ตับเพื่อขับออกเป็นกรดน้ำดี (การขนส่งคอเลสเตอรอลย้อนกลับ) ยา statins ออกฤทธิ์โดยการยับยั้ง HMG-CoA reductase แบบแข่งขัน ซึ่งลดสเตอรอลภายในเซลล์และเพิ่มการแสดงออกของตัวรับ LDL

Clinical relevance

การเผาผลาญคอเลสเตอรอลเป็นพื้นฐานทางชีววิทยาของภาวะหลอดเลือดแดงแข็ง ภาวะไขมันในเลือดสูงในครอบครัว (เกิดจากความบกพร่องของตัวรับ LDL) และกลไกการออกฤทธิ์ของยาสแตติน และเป็นพื้นฐานในการทำความเข้าใจการผลิตกรดน้ำดีและฮอร์โมนสเตียรอยด์ เนื้อหานี้อธิบายถึงการควบคุมปกติและเป้าหมายทางเภสัชวิทยาเพื่อการอ้างอิงและการศึกษา ไม่ใช่แนวทางในการวินิจฉัยหรือรักษาภาวะไขมันในเลือดผิดปกติในแต่ละบุคคล

History

คอนราด บล็อก และฟีโอเดอร์ ไลเนน ได้ทำแผนที่เส้นทางการสังเคราะห์ทางชีวภาพอันยาวนานจากอะซิเตตไปยังคอเลสเตอรอลในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 ซึ่งเป็นผลงานที่ได้รับการยอมรับจากรางวัลโนเบลในปี 1964 จากนั้นบราวน์และโกลด์สไตน์ได้อธิบายวิถีทางของตัวรับ LDL และการควบคุมแบบป้อนกลับในช่วงทศวรรษ 1970 และ 1980 ซึ่งได้รับรางวัลโนเบลในปี 1985 และการระบุระบบ SREBP-SCAP-INSIG ในภายหลังได้อธิบายถึงตัวตรวจจับสเตอรอลระดับโมเลกุล ในขณะเดียวกัน การค้นพบสแตตินตัวแรกของอากิระ เอ็นโด ได้นำการยับยั้ง HMG-CoA reductase มาใช้ในการรักษา

Key figures

• Michael Brown
• Joseph Goldstein
• Konrad Bloch
• Feodor Lynen
• Akira Endo

Seminal works

• brown-goldstein-1986
• brown-goldstein-1999
• horton-2002

Frequently asked questions

เอนไซม์จำกัดอัตราของการสังเคราะห์คอเลสเตอรอลคืออะไร?

HMG-CoA reductase ซึ่งเปลี่ยน HMG-CoA เป็นเมวาโลเนต เป็นเอนไซม์ที่กำหนดและจำกัดอัตรา; เป็นเป้าหมายของยาสแตตินและถูกควบคุมอย่างเข้มงวดโดยระดับสเตอรอลในเซลล์

เซลล์หลีกเลี่ยงการสร้างคอเลสเตอรอลมากเกินไปได้อย่างไร?

ระบบตรวจจับสเตอรอล (SCAP-INSIG-SREBP) จะยับยั้งทั้งการสังเคราะห์คอเลสเตอรอลและการแสดงออกของตัวรับ LDL เมื่อสเตอรอลภายในเซลล์สูง และเร่งการสลายตัวของ HMG-CoA reductase ซึ่งให้การควบคุมแบบป้อนกลับ