ยาปรับแต่งโครมาตินและสารยับยั้ง HDAC

เนื่องจากเครื่องหมายเอพิเจเนติกส์ถูกสร้างและลบโดยเอนไซม์ จึงสามารถกำหนดเป้าหมายด้วยยาได้ สารปรับแต่งโครมาติน — ที่โดดเด่นที่สุดคือสารยับยั้งฮิสโตนดีอะซิติเลส (HDAC) และสารยับยั้งดีเอ็นเอ-เมทิลทรานสเฟอเรส — มีเป้าหมายที่จะย้อนกลับการปิดกั้นยีนที่ผิดปกติในมะเร็งโดยการปรับเปลี่ยนโครมาตินและภูมิทัศน์การเมทิลเลชัน หัวข้อนี้อธิบายว่าสารเหล่านี้ออกฤทธิ์ต่อกลไกเอพิเจเนติกส์อย่างไร แทนที่จะออกฤทธิ์ต่อลำดับดีเอ็นเอ

Definition

ยาปรับแต่งโครมาตินคือสารที่เปลี่ยนแปลงสถานะเอพิเจเนติกส์ของจีโนมโดยการยับยั้งเอนไซม์ที่รักษาสภาพโครมาตินหรือดีเอ็นเอเมทิลเลชันที่กดขี่; สารยับยั้ง HDAC เป็นกลุ่มหลักที่ยับยั้งฮิสโตนดีอะซิติเลส ส่งเสริมการอะซิติเลชันของฮิสโตนและสภาพโครมาตินที่เปิดกว้างมากขึ้น ซึ่งเอื้อต่อการถอดรหัสพันธุกรรม

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมเหตุผลสำหรับการบำบัดด้วยเอพิเจเนติกส์, ยาหลักสองประเภท (สารยับยั้ง HDAC และสารยับยั้งดีเอ็นเอ-เมทิลทรานสเฟอเรส), กลไกการกระตุ้นยีนที่ถูกปิดกั้นอีกครั้ง, และแนวคิดของการย้อนกลับสถานะเอพิเจเนติกส์ด้วยเภสัชวิทยา เป็นข้อมูลอ้างอิงทางการศึกษาเกี่ยวกับกลไก ไม่ใช่คู่มือการสั่งยาหรือการรักษา; ไม่มีการให้ขนาดยา

Core questions

• เหตุใดการย้อนกลับของเครื่องหมายเอพิเจเนติกส์จึงทำให้สามารถใช้ยาได้?
• สารยับยั้ง HDAC กระตุ้นยีนที่ถูกปิดกั้นอีกครั้งได้อย่างไร?
• สารยับยั้งดีเอ็นเอ-เมทิลทรานสเฟอเรสแตกต่างจากสารยับยั้ง HDAC อย่างไร?
• เหตุใดจึงอาจมีการรวมยาประเภททั้งสองเข้าด้วยกัน?

Key concepts

• การบำบัดด้วยเอพิเจเนติกส์
• การยับยั้งฮิสโตนดีอะซิติเลส (HDAC)
• การอะซิติเลชันของฮิสโตนและโครมาตินแบบเปิด
• สารยับยั้งดีเอ็นเอ-เมทิลทรานสเฟอเรส
• การกระตุ้นยีนที่ถูกปิดกั้นอีกครั้ง
• การย้อนกลับของเครื่องหมายเอพิเจเนติกส์ด้วยเภสัชวิทยา

Mechanisms

ฮิสโตนดีอะซิติเลสจะกำจัดหมู่แอซิติลออกจากฮิสโตน ทำให้โครมาตินแน่นขึ้นและยับยั้งการถอดรหัสพันธุกรรม สารยับยั้ง HDAC จะขัดขวางการกำจัดนี้ ทำให้ฮิสโตนยังคงถูกอะซิติเลต โครมาตินคลายตัว และยีนที่เคยถูกปิดกั้น — รวมถึงยีนยับยั้งเนื้องอกและยีนที่ส่งเสริมการตายของเซลล์บางชนิด — สามารถแสดงออกได้อีกครั้ง สารยับยั้งดีเอ็นเอ-เมทิลทรานสเฟอเรสทำงานโดยเส้นทางเสริม โดยป้องกันการรักษาสภาพดีเอ็นเอเมทิลเลชัน เพื่อให้โปรโมเตอร์ที่มีเมทิลเลชันสูงสูญเสียเครื่องหมายการปิดกั้นตลอดการแบ่งเซลล์ เนื่องจากทั้งสองประเภทกำหนดเป้าหมายเอนไซม์ที่ออกฤทธิ์ต่อโครมาตินแทนที่จะเป็นลำดับดีเอ็นเอ จึงใช้ประโยชน์จากการย้อนกลับของสถานะเอพิเจเนติกส์ และบางครั้งทั้งสองประเภทก็ถูกรวมกันเพื่อกระตุ้นยีนที่ถูกปิดกั้นโดยทั้งเมทิลเลชันและการดีอะซิติเลชัน

Clinical relevance

มีการพัฒนาสารยับยั้ง HDAC และสารยับยั้งดีเอ็นเอ-เมทิลทรานสเฟอเรสหลายชนิดเป็นสารต้านมะเร็ง ซึ่งแสดงให้เห็นถึงการนำชีววิทยาเอพิเจเนติกส์มาประยุกต์ใช้ในการบำบัด เนื้อหานี้อธิบายกลไกการออกฤทธิ์เพื่อการศึกษาเท่านั้น; ไม่มีการให้ขนาดยาและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจรักษาเฉพาะบุคคล

History

การค้นพบว่าสารประกอบเช่นอนุพันธ์ของไดเมทิลซัลฟอกไซด์สามารถกระตุ้นการสร้างความแตกต่างได้ นำไปสู่การพัฒนาโวรินอสแตท (vorinostat) ซึ่งเป็นสารยับยั้ง HDAC ที่สำคัญ โดยมาร์คส์และเบรสโลว์ ในขณะที่งานวิจัยคู่ขนานได้ยืนยันว่าสารยับยั้งดีเอ็นเอ-เมทิลทรานสเฟอเรสเป็นสารที่ย้อนกลับภาวะโปรโมเตอร์เมทิลเลชันสูง จอห์นสโตนและคณะได้ศึกษาลักษณะกิจกรรมต้านมะเร็งของสารยับยั้ง HDAC และเบย์ลินและโจนส์ได้ติดตามว่าสารเหล่านี้พัฒนาไปสู่การบำบัดด้วยเอพิเจเนติกส์ทางคลินิกได้อย่างไรตลอดทศวรรษ

Debates

การเลือกเป้าหมายของยาปรับแต่งโครมาตินทำได้อย่างไร?

เนื่องจากสารยับยั้ง HDAC และดีเอ็นเอ-เมทิลทรานสเฟอเรสออกฤทธิ์ต่อกลไกที่ใช้ทั่วทั้งจีโนม เหตุใดผลกระทบของยาเหล่านี้จึงดูเหมือนจะเลือกเป้าหมายเซลล์มะเร็งค่อนข้างเฉพาะเจาะจง — และจะปรับปรุงการเลือกเป้าหมายนั้นได้อย่างไร — ยังคงเป็นคำถามที่กำลังมีการศึกษาอยู่

Key figures

• Paul A. Marks
• Ronald Breslow
• Ricky W. Johnstone
• Stephen Baylin
• Jean-Pierre Issa

Seminal works

• bolden-2006
• marks-breslow-2007
• baylin-jones-2011

Frequently asked questions

สารยับยั้ง HDAC ทำงานอย่างไร?

มันยับยั้งเอนไซม์ที่กำจัดหมู่แอซิติลออกจากฮิสโตน ทำให้ฮิสโตนยังคงถูกอะซิติเลตและโครมาตินยังคงเปิดอยู่ ซึ่งช่วยให้ยีนที่เคยถูกปิดกั้นสามารถแสดงออกได้อีกครั้ง

เหตุใดเครื่องหมายเอพิเจเนติกส์จึงถูกพิจารณาว่าเป็นเป้าหมายยาที่ดี?

ต่างจากการกลายพันธุ์ของดีเอ็นเอ การเมทิลเลชันและการปรับเปลี่ยนฮิสโตนถูกเพิ่มและกำจัดโดยเอนไซม์ ดังนั้นยาที่ยับยั้งเอนไซม์เหล่านั้นจึงสามารถย้อนกลับสถานะเอพิเจเนติกส์ที่ผิดปกติได้ในทางทฤษฎี