การเติมหมู่เมทิลบนดีเอ็นเอและการดัดแปลงฮิสโตน

การเติมหมู่เมทิลบนดีเอ็นเอและการดัดแปลงฮิสโตนเป็นระบบการทำเครื่องหมายแบบอิพิเจเนติกด้วยพันธะโควาเลนต์ที่ได้รับการอธิบายลักษณะไว้ดีที่สุดสองระบบ โดยการทำงานบนดีเอ็นเอเองและบนโปรตีนฮิสโตนที่ห่อหุ้มดีเอ็นเอไว้ ระบบเหล่านี้ช่วยกำหนดรูปแบบการแสดงออกของยีนที่สามารถถ่ายทอดได้ผ่านการแบ่งเซลล์โดยไม่เปลี่ยนแปลงลำดับดีเอ็นเอพื้นฐาน พื้นที่นี้รวบรวมเครื่องหมายทางเคมี เอนไซม์ที่ทำหน้าที่วางและกำจัดเครื่องหมายเหล่านี้ และโปรตีนที่ตีความเครื่องหมายเหล่านั้น

Definition

การเติมหมู่เมทิลบนดีเอ็นเอและการดัดแปลงฮิสโตนเป็นการเปลี่ยนแปลงทางเคมีแบบโควาเลนต์ที่สามารถย้อนกลับได้ด้วยเอนไซม์ต่อเบสของดีเอ็นเอและโปรตีนฮิสโตน ซึ่งปรับโครงสร้างโครมาตินและการถอดรหัสยีนโดยไม่เปลี่ยนแปลงลำดับดีเอ็นเอ และรวมกันเป็นชั้นหลักของการควบคุมแบบอิพิเจเนติก

Scope

พื้นที่นี้จะแนะนำผู้อ่านให้รู้จักกับเครื่องหมายโควาเลนต์บนโครมาติน: การเติมหมู่เมทิลบนไซโตซีนในดีเอ็นเอ และการเติมหมู่อะเซทิล การเติมหมู่เมทิล และการดัดแปลงอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับส่วนหางของฮิสโตน นอกจากนี้ยังแนะนำตระกูลเอนไซม์ที่สร้าง ตีความ และย้อนกลับเครื่องหมายเหล่านี้ และวิธีการเชื่อมโยงทางกลไกระหว่างสองระบบนี้ การอธิบายรายละเอียดของเครื่องหมายแต่ละชนิดและกลุ่มเอนไซม์จะถูกมอบหมายให้เป็นหัวข้อเฉพาะ ส่วนพื้นที่นี้เป็นภาพรวมเบื้องต้นและไม่ใช่แนวทางปฏิบัติทางคลินิก

Sub-topics

• การเติมหมู่เมทิลบนดีเอ็นเอ
• เอนไซม์ DNA เมทิลทรานสเฟอเรสและ TET
• การเติมหมู่อะเซทิลบนฮิสโตน
• การเติมหมู่เมทิลบนฮิสโตน
• เอนไซม์สร้าง, โปรตีนอ่าน และเอนไซม์ลบเครื่องหมายอิพิเจเนติก

Core questions

• เครื่องหมายโควาเลนต์บนดีเอ็นเอและฮิสโตนมีอิทธิพลต่อการถอดรหัสยีนอย่างไร?
• ตระกูลเอนไซม์ใดที่ทำหน้าที่วาง อ่าน และกำจัดเครื่องหมายเหล่านี้ และกิจกรรมของพวกมันถูกกำหนดเป้าหมายอย่างไร?
• การเติมหมู่เมทิลบนดีเอ็นเอและระบบการดัดแปลงฮิสโตนเชื่อมโยงกันทางกลไกอย่างไร?
• เครื่องหมายเหล่านี้ถูกส่งผ่านการจำลองดีเอ็นเอเพื่อสร้างความทรงจำทางอิพิเจเนติกได้อย่างไร?

Key concepts

• เครื่องหมายโครมาตินแบบโควาเลนต์
• 5-เมทิลไซโตซีน
• การดัดแปลงส่วนหางของฮิสโตน
• ผู้เขียน ผู้อ่าน และผู้ลบ
• การสื่อสารข้ามกันระหว่างการเติมหมู่เมทิลบนดีเอ็นเอและเครื่องหมายฮิสโตน
• สภาวะการแสดงออกของยีนที่ถ่ายทอดได้
• เฮเทอโรโครมาตินและยูโครมาติน

Key theories

สมมติฐานรหัสฮิสโตน

มีการเสนอว่าการรวมกันที่แตกต่างกันของการดัดแปลงฮิสโตนประกอบขึ้นเป็น 'รหัส' ที่ถูกอ่านโดยโปรตีนตัวกระตุ้นเพื่อระบุสภาวะของโครมาตินและผลลัพธ์ของการถอดรหัส ซึ่งขยายขีดความสามารถของข้อมูลของจีโนมนอกเหนือจากลำดับดีเอ็นเอ

ความทรงจำทางอิพิเจเนติกผ่านเครื่องหมายโควาเลนต์

รูปแบบการเติมหมู่เมทิลบนดีเอ็นเอ ซึ่งถูกส่งผ่านโดยเอนไซม์เมทิลทรานสเฟอเรสที่ทำหน้าที่บำรุงรักษาหลังการจำลองแบบ ให้กลไกที่สภาวะการแสดงออกของยีนถูกจดจำข้ามรุ่นเซลล์

Mechanisms

มีสองชั้นที่ทำงานร่วมกันบนโครมาติน ในชั้นแรก หมู่เมทิลจะถูกเพิ่มเข้าไปในเบสไซโตซีนในดีเอ็นเอ โดยส่วนใหญ่จะอยู่ที่ไดนิวคลีโอไทด์ CpG ซึ่งสามารถดึงดูดคอมเพล็กซ์ที่ยับยั้งและทำให้การยับยั้งการถอดรหัสมีเสถียรภาพ ในชั้นที่สอง ส่วนปลาย N-terminal ของฮิสโตนจะถูกตกแต่งด้วยหมู่อะเซทิล หมู่เมทิล และหมู่เคมีอื่น ๆ ที่เปลี่ยนแปลงการอัดแน่นของโครมาตินและสร้างตำแหน่งเชื่อมต่อสำหรับโปรตีนตัวกระตุ้น ทั้งสองชั้นเชื่อมโยงกัน: ดีเอ็นเอที่มีหมู่เมทิลและเครื่องหมายฮิสโตนเฉพาะจะดึงดูดกลไกของกันและกัน ซึ่งเสริมสร้างสภาวะการยับยั้งหรือการอนุญาต เครื่องหมายจะถูกวางโดยเอนไซม์ 'ผู้เขียน' (writer), ถูกจดจำโดยโมดูล 'ผู้อ่าน' (reader) และถูกกำจัดโดยเอนไซม์ 'ผู้ลบ' (eraser) ทำให้ระบบมีความไดนามิกและย้อนกลับได้

Clinical relevance

เครื่องหมายอิพิเจเนติกแบบโควาเลนต์มีการเปลี่ยนแปลงในหลายภาวะของโรค และความเข้าใจในเรื่องนี้เป็นพื้นฐานสำหรับการตีความการศึกษาทางอิพิเจเนติกและอิพิเจโนมิกในสาขาวิทยาศาสตร์สุขภาพ พื้นที่นี้อธิบายว่าเครื่องหมายและเอนไซม์ของพวกมันถูกจัดระเบียบอย่างไรเพื่อเป็นข้อมูลอ้างอิงสำหรับการศึกษาเพิ่มเติม โดยเป็นการอธิบายและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

พื้นที่นี้สังเคราะห์วรรณกรรมพื้นฐานและวรรณกรรมทบทวนเกี่ยวกับชีววิทยาของโครมาติน การเชื่อมโยงของระบบการเติมหมู่เมทิลบนดีเอ็นเอและการดัดแปลงฮิสโตนและบทบาทของพวกมันในการควบคุมยีนที่ถ่ายทอดได้นั้นได้รับการยอมรับอย่างดีในชีววิทยาระดับโมเลกุล แม้ว่าการกำหนดหน้าที่เฉพาะของเครื่องหมายยังคงได้รับการปรับปรุงให้แม่นยำยิ่งขึ้นเมื่อวิธีการทำแผนที่ทั่วทั้งจีโนมพัฒนาขึ้น

History

การตระหนักว่าการเติมหมู่เมทิลบนดีเอ็นเอสามารถนำข้อมูลการควบคุมที่ถ่ายทอดได้นั้นเกิดขึ้นในช่วงทศวรรษ 1970 และ 1980 และการสังเคราะห์ของ Bird ได้วางกรอบให้เป็นพื้นฐานสำหรับความทรงจำทางอิพิเจเนติก ในขณะเดียวกัน การค้นพบว่าส่วนหางของฮิสโตนมีการดัดแปลงอย่างกว้างขวางและย้อนกลับได้ ซึ่งได้รับการสรุปโดย 'ภาษาของการดัดแปลงฮิสโตนแบบโควาเลนต์' ของ Strahl และ Allis ได้สร้างระบบเครื่องหมายหลักที่สองขึ้นมา ทั้งสองแนวทางได้รวมเข้าด้วยกันเป็นมุมมองแบบบูรณาการของการทำเครื่องหมายโครมาตินแบบโควาเลนต์ในช่วงสองทศวรรษต่อมา

Key figures

• C. David Allis
• Thomas Jenuwein
• Adrian Bird
• Tony Kouzarides
• Howard Cedar

Seminal works

• bird-2002
• strahl-allis-2000
• kouzarides-2007
• cedar-bergman-2009

Frequently asked questions

การเติมหมู่เมทิลบนดีเอ็นเอและการดัดแปลงฮิสโตนเปลี่ยนแปลงลำดับดีเอ็นเอหรือไม่?

ไม่ ทั้งสองเป็นการทำเครื่องหมายทางเคมีแบบโควาเลนต์บนเบสของดีเอ็นเอหรือโปรตีนฮิสโตนที่มีอิทธิพลต่อการแสดงออกของยีนและโครงสร้างโครมาตินโดยไม่เปลี่ยนแปลงลำดับนิวคลีโอไทด์พื้นฐาน ซึ่งเป็นสิ่งที่ทำให้พวกมันเป็นอิพิเจเนติก

ระบบเครื่องหมายทั้งสองมีความสัมพันธ์กันอย่างไร?

พวกมันเชื่อมโยงกันทางกลไก: ดีเอ็นเอที่มีหมู่เมทิลและการดัดแปลงฮิสโตนบางอย่างสามารถดึงดูดเอนไซม์และโปรตีนผู้อ่านของกันและกันได้ ดังนั้นทั้งสองระบบจึงเสริมสร้างสภาวะโครมาตินที่ยับยั้งหรืออนุญาตที่ใช้ร่วมกัน