การเติมหมู่อะเซทิลบนฮิสโตน

การเติมหมู่อะเซทิลบนฮิสโตนคือการเพิ่มหมู่อะเซทิลเข้ากับหมู่ไลซีนบนโปรตีนฮิสโตน โดยหลักแล้วจะอยู่ที่ปลาย N-terminal การเติมหมู่อะเซทิลนี้มักเกี่ยวข้องกับโครมาตินที่เปิดออกและมีการถอดรหัสพันธุกรรมอย่างกระตือรือร้น: โดยการทำให้ประจุบวกของไลซีนเป็นกลาง จะช่วยคลายการจับกันระหว่างฮิสโตนกับ DNA และสร้างตำแหน่งเชื่อมต่อสำหรับโปรตีนตัวรับที่กระตุ้นการถอดรหัสพันธุกรรม

Definition

การเติมหมู่อะเซทิลบนฮิสโตนคือการเพิ่มหมู่อะเซทิลเข้ากับหมู่เอปซิลอน-อะมิโนของหมู่ไลซีนบนฮิสโตน ซึ่งเป็นกระบวนการที่ผันกลับได้และเร่งปฏิกิริยาโดยเอนไซม์ โดยทั่วไปแล้วจะทำให้โครมาตินคลายตัวและส่งเสริมการถอดรหัสพันธุกรรม และถูกกำจัดออกโดยฮิสโตนดีอะเซทิเลส

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมถึงเคมีและตำแหน่งของการเติมหมู่อะเซทิลบนไลซีนของฮิสโตน เอนไซม์ที่เติมและกำจัดหมู่อะเซทิล (อะเซทิลทรานสเฟอเรสและดีอะเซทิเลส) โมดูลตัวรับที่จดจำเครื่องหมายนี้ และความเชื่อมโยงทั่วไปกับโครมาตินที่ทำงานอยู่ เนื้อหานี้มีวัตถุประสงค์เพื่อการอ้างอิงและให้ความรู้ และไม่ครอบคลุมถึงปริมาณยาเพื่อการรักษาหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Core questions

• การเติมหมู่อะเซทิลบนไลซีนเปลี่ยนแปลงปฏิกิริยาระหว่างฮิสโตน-DNA และการรวมตัวของโครมาตินได้อย่างไร?
• เอนไซม์ใดที่เติมและกำจัดเครื่องหมายนี้ และโมดูลใดที่อ่านเครื่องหมายนี้?
• เหตุใดการเติมหมู่อะเซทิลบนฮิสโตนจึงมักเกี่ยวข้องกับการถอดรหัสพันธุกรรมที่ทำงานอยู่?
• ความสมดุลระหว่างการเติมหมู่อะเซทิลและการกำจัดหมู่อะเซทิลถูกควบคุมอย่างไร?

Key concepts

• การเติมหมู่อะเซทิลบนไลซีน
• ฮิสโตนอะเซทิลทรานสเฟอเรส (เอนไซม์เติม)
• ฮิสโตนดีอะเซทิเลส (เอนไซม์กำจัด)
• ตัวรับโบรโมโดเมน
• การทำให้ประจุเป็นกลางและการคลายตัวของโครมาติน
• โครมาตินที่ทำงานอยู่ซึ่งเกี่ยวข้องกับการเติมหมู่อะเซทิล

Mechanisms

หมู่อะเซทิลจะถูกถ่ายโอนจากอะเซทิล-โคเอ (acetyl-CoA) ไปยังหมู่เอปซิลอน-อะมิโนของไลซีนจำเพาะบนปลายฮิสโตนโดยฮิสโตนอะเซทิลทรานสเฟอเรส (เอนไซม์เติม) การเติมหมู่อะเซทิลจะทำให้ประจุบวกของไลซีนเป็นกลาง ซึ่งจะลดแรงดึงดูดทางไฟฟ้าสถิตระหว่างฮิสโตนกับโครงสร้างหลักของ DNA ที่มีประจุลบ และทำให้การจัดเรียงตัวของนิวคลีโอโซมคลายตัวลง อะเซทิล-ไลซีนยังถูกจดจำโดยโปรตีนตัวรับที่มีโดเมนโบรโมโดเมน ซึ่งจะดึงดูดกลไกการถอดรหัสและการปรับโครงสร้าง เครื่องหมายนี้จะถูกย้อนกลับโดยฮิสโตนดีอะเซทิเลส (เอนไซม์กำจัด) ซึ่งจะคืนประจุบวกและส่งเสริมการรวมตัวกันของโครมาติน ความสมดุลแบบพลวัตของกิจกรรมอะเซทิลทรานสเฟอเรสและดีอะเซทิเลสจะกำหนดการเข้าถึงของโครมาตินในท้องถิ่นและความสามารถในการถอดรหัสพันธุกรรม

Clinical relevance

เอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับการเติมหมู่อะเซทิลบนฮิสโตนได้รับการศึกษาในฐานะตัวควบคุมการแสดงออกของยีนและเป็นเป้าหมายของยาในการวิจัย และความไม่สมดุลของการเติมหมู่อะเซทิลมีการอธิบายไว้ในโรคต่างๆ เนื้อหานี้เป็นข้อมูลพื้นฐานเชิงพรรณนาเพื่อทำความเข้าใจเครื่องหมายนี้ และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

ความเชื่อมโยงของการเติมหมู่อะเซทิลบนฮิสโตนกับโครมาตินที่อนุญาตให้มีการถอดรหัสพันธุกรรม การจัดระเบียบแบบเอนไซม์เติม-กำจัด-ตัวรับ และการจดจำอะเซทิล-ไลซีนโดยโบรโมโดเมน ได้รับการยืนยันอย่างดีในการทบทวนโดย Shahbazian และ Grunstein, Seto และ Yoshida, และ Fujisawa และ Filippakopoulos ผลกระทบทางหน้าที่เฉพาะตำแหน่งจะแตกต่างกันไปตามหมู่และบริบท และยังคงเป็นพื้นที่ที่กำลังมีการศึกษาอย่างต่อเนื่อง

History

ความเชื่อมโยงระหว่างการเติมหมู่อะเซทิลบนฮิสโตนกับกิจกรรมการถอดรหัสพันธุกรรมได้รับการเสนอขึ้นในทศวรรษ 1960 แต่สาขาวิชานี้มีความก้าวหน้าอย่างมากในทศวรรษ 1990 เมื่อฮิสโตนอะเซทิลทรานสเฟอเรสและดีอะเซทิเลสถูกระบุว่าเป็นเอนไซม์ที่ตามลำดับแล้วกระตุ้นและยับยั้งการถอดรหัสพันธุกรรม การระบุลักษณะของโบรโมโดเมนในภายหลังว่าเป็นตัวรับอะเซทิล-ไลซีนได้เติมเต็มภาพรวมของเอนไซม์เติม-ตัวรับ-กำจัดสำหรับเครื่องหมายนี้

Key figures

• Michael Grunstein
• C. David Allis
• Edward Seto
• Tony Kouzarides
• Panagis Filippakopoulos

Seminal works

• shahbazian-grunstein-2007
• seto-yoshida-2014
• kouzarides-2007

Frequently asked questions

เหตุใดการเติมหมู่อะเซทิลบนฮิสโตนจึงมีแนวโน้มที่จะกระตุ้นการถอดรหัสพันธุกรรม?

การเติมหมู่อะเซทิลจะทำให้ประจุบวกบนไลซีนของฮิสโตนเป็นกลาง ทำให้การจับกันระหว่างฮิสโตน-DNA คลายตัวลงและเปิดโครมาตินออก และยังดึงดูดโปรตีนตัวรับโบรโมโดเมนที่นำกลไกการกระตุ้นเข้ามา

อะไรที่กำจัดการเติมหมู่อะเซทิลบนฮิสโตน?

ฮิสโตนดีอะเซทิเลส (HDACs) จะกำจัดหมู่อะเซทิลออก ทำให้ประจุบวกของไลซีนกลับคืนมา และส่งเสริมการรวมตัวของโครมาตินและการยับยั้งการถอดรหัสพันธุกรรม