การปรับโครงสร้างโครมาตินและการดัดแปลงฮิสโตน

ดีเอ็นเอของยูคาริโอตจะถูกพันรอบโปรตีนฮิสโตนเป็นนิวคลีโอโซมและบรรจุอยู่ในรูปโครมาติน ดังนั้นการเข้าถึงยีนจึงเป็นกระบวนการที่มีการควบคุม คอมเพล็กซ์ปรับโครงสร้างโครมาตินจะจัดตำแหน่งใหม่หรือขับไล่นิวคลีโอโซมออกไป ในขณะที่การดัดแปลงทางเคมีของส่วนหางฮิสโตนจะทำเครื่องหมายบริเวณสำหรับการกระตุ้นหรือการยับยั้ง ซึ่งทั้งหมดนี้จะควบคุมว่ากลไกการถอดรหัสจะสามารถอ่านยีนใดได้บ้าง

Definition

การปรับโครงสร้างโครมาตินและการดัดแปลงฮิสโตนเป็นกระบวนการที่เปลี่ยนแปลงโครงสร้างและการเข้าถึงดีเอ็นเอของนิวคลีโอโซม — โดยการเคลื่อนย้ายนิวคลีโอโซมหรือโดยการดัดแปลงทางเคมีที่ส่วนหางของฮิสโตน — เพื่อควบคุมการถอดรหัสและกิจกรรมอื่นๆ ที่ใช้ดีเอ็นเอเป็นแม่แบบ

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงนิวคลีโอโซมในฐานะหน่วยซ้ำของโครมาติน การปรับโครงสร้างโครมาตินที่ขึ้นกับ ATP การดัดแปลงฮิสโตนแบบโควาเลนต์ที่สำคัญ (การเติมอะซิทิล, การเติมเมทิล, การเติมฟอสเฟต, การเติมยูบิควิติน) และเอนไซม์ที่ทำหน้าที่เขียน อ่าน และลบเครื่องหมายเหล่านี้ รวมถึงข้อเสนอที่ว่าการรวมกันของเครื่องหมายต่างๆ ก่อให้เกิดรหัสควบคุม เป็นหัวข้อทางกลไกระดับโมเลกุล ไม่ใช่แนวทางทางคลินิก

Core questions

• การบรรจุดีเอ็นเอลงในนิวคลีโอโซมจำกัดหรืออนุญาตให้มีการถอดรหัสได้อย่างไร?
• เซลล์ทำให้ยีนเฉพาะเจาะจงเข้าถึงได้โดยไม่เปลี่ยนแปลงลำดับดีเอ็นเอได้อย่างไร?
• การดัดแปลงฮิสโตนแต่ละชนิดส่งสัญญาณอะไร และถูกตีความอย่างไร?
• สถานะโครมาตินถูกสร้างขึ้น อ่าน และส่งผ่านได้อย่างไร?

Key concepts

• นิวคลีโอโซมและฮิสโตนออคตาเมอร์
• ยูโครมาตินและเฮเทอโรโครมาติน
• คอมเพล็กซ์ปรับโครงสร้างโครมาตินที่ขึ้นกับ ATP
• การเติมอะซิทิล การเติมเมทิล การเติมฟอสเฟต การเติมยูบิควิตินบนฮิสโตน
• เอนไซม์ผู้เขียน ผู้อ่าน และผู้ลบเครื่องหมายฮิสโตน
• ฮิสโตนวาริแอนต์
• การถ่ายทอดทางพันธุกรรมเหนือยีนของสถานะโครมาติน

Key theories

สมมติฐานรหัสฮิสโตน

Jenuwein และ Allis เสนอว่าการรวมกันที่แตกต่างกันของการดัดแปลงฮิสโตนก่อให้เกิดรหัสที่ถูกอ่านโดยโปรตีนตัวกระตุ้น ซึ่งระบุสถานะโครมาตินและผลลัพธ์การถอดรหัสที่เกิดขึ้นภายหลัง นอกเหนือจากลำดับดีเอ็นเอพื้นฐาน

Mechanisms

ดีเอ็นเอถูกพันรอบออคตาเมอร์ของฮิสโตนหลักเพื่อสร้างนิวคลีโอโซม ซึ่งโครงสร้างความละเอียดสูงแสดงให้เห็นว่าส่วนหางของฮิสโตนยื่นออกมาเพื่อรับการดัดแปลง กลไกหลักสองประการควบคุมการเข้าถึง คอมเพล็กซ์ปรับโครงสร้างที่ขึ้นกับ ATP ใช้พลังงานจากการไฮโดรไลซิส ATP เพื่อเลื่อน ขับออก หรือปรับโครงสร้างนิวคลีโอโซม ทำให้ดีเอ็นเอควบคุมถูกเปิดเผยหรือถูกบดบังไป ในขณะเดียวกัน เอนไซม์จะเพิ่มหรือลบเครื่องหมายโควาเลนต์บนส่วนหางของฮิสโตน: การเติมอะซิทิลบนไลซีนโดยฮิสโตนอะซิทิลทรานสเฟอเรสโดยทั่วไปจะทำให้โครมาตินคลายตัวและเกี่ยวข้องกับการถอดรหัสที่ทำงานอยู่ ในขณะที่การเติมเมทิลสามารถส่งสัญญาณได้ทั้งการกระตุ้นหรือการยับยั้งขึ้นอยู่กับกรดอะมิโนและบริบท เครื่องหมายเหล่านี้ถูกวางโดยเอนไซม์ผู้เขียน (writer enzymes) ถูกจดจำโดยโมดูลผู้อ่าน (reader modules) บนโปรตีนตัวกระตุ้น (effector proteins) และถูกลบโดยเอนไซม์ผู้ลบ (eraser enzymes) และการรวมกันของเครื่องหมายเหล่านี้จะถูกตีความเพื่อกำหนดสถานะการถอดรหัส เนื่องจากเครื่องหมายบางอย่างสามารถถูกสร้างขึ้นใหม่ได้หลังจากการจำลองแบบ สถานะโครมาตินจึงสามารถส่งผ่านได้ในการแบ่งเซลล์

Clinical relevance

เอนไซม์ที่ปรับเปลี่ยนโครมาตินมักมีการเปลี่ยนแปลงในโรคมะเร็งและความผิดปกติของการพัฒนา และชีววิทยาของโครมาตินเป็นกรอบแนวคิดสำหรับการทำความเข้าใจการควบคุมทางพันธุกรรมเหนือยีน (epigenetic regulation) ในวิทยาศาสตร์สุขภาพ ข้อมูลนี้อธิบายกลไกเพื่อวัตถุประสงค์ทางการศึกษาและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

History

แบบจำลองนิวคลีโอโซมของโครมาตินได้รับการจัดตั้งขึ้นในทศวรรษ 1970 และโครงสร้างอะตอมของมันถูกไขโดย Luger และคณะในปี 1997 การตระหนักว่าการดัดแปลงส่วนหางของฮิสโตนมีข้อมูลการควบคุมนำไปสู่การที่ Jenuwein และ Allis ได้เสนอสมมติฐานรหัสฮิสโตน (histone code hypothesis) ในปี 2001 และบทความทบทวนต่อมาโดย Kouzarides และโดย Bannister และ Kouzarides ได้รวบรวมการดัดแปลงและเอนไซม์ผู้เขียน ผู้อ่าน และผู้ลบที่ทำหน้าที่กับพวกมัน

Debates

'รหัสฮิสโตน' เป็นรหัสที่แท้จริงหรือเป็นภาษาการส่งสัญญาณที่ยืดหยุ่น?

ยังคงมีการถกเถียงกันว่าการดัดแปลงฮิสโตนก่อให้เกิดรหัสเชิงผสมที่เข้มงวดซึ่งมีความหมายตายตัว หรือเป็นระบบการส่งสัญญาณที่ขึ้นอยู่กับบริบทและมีความน่าจะเป็นมากกว่า โดยบทความทบทวนเน้นย้ำว่าเครื่องหมายเดียวกันอาจมีผลลัพธ์ที่แตกต่างกันในสถานการณ์ที่แตกต่างกัน

Key figures

• C. David Allis
• Thomas Jenuwein
• Tony Kouzarides
• Karolin Luger

Seminal works

• luger-1997
• jenuwein-allis-2001
• kouzarides-2007

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างการปรับโครงสร้างโครมาตินและการดัดแปลงฮิสโตนคืออะไร?

การปรับโครงสร้างโครมาตินเป็นการจัดตำแหน่งใหม่หรือปรับโครงสร้างนิวคลีโอโซมทางกายภาพโดยใช้คอมเพล็กซ์ที่ขึ้นกับ ATP ในขณะที่การดัดแปลงฮิสโตนเป็นการเพิ่มหรือลบเครื่องหมายทางเคมีบนส่วนหางของฮิสโตน ทั้งสองอย่างนี้เปลี่ยนแปลงความสามารถในการเข้าถึงดีเอ็นเอสำหรับการถอดรหัส

การเติมอะซิทิลบนฮิสโตนกระตุ้นยีนเสมอไปหรือไม่?

การเติมอะซิทิลโดยทั่วไปเกี่ยวข้องกับโครมาตินที่เปิดและมีการถอดรหัสที่ทำงานอยู่ แต่ผลกระทบที่แน่นอนของการดัดแปลงใดๆ ขึ้นอยู่กับกรดอะมิโนที่ได้รับผลกระทบและการรวมกันของเครื่องหมายโดยรอบ