เอพิจีเนติกส์ในโรคและมะเร็ง

สาขาความรู้นี้รวบรวมหัวข้อที่เชื่อมโยงกลไกทางเอพิจีเนติกส์ — การเมทิลเลชันของดีเอ็นเอ, การปรับเปลี่ยนฮิสโตน, และการปรับโครงสร้างโครมาติน — เข้ากับโรคในมนุษย์ โดยมีมะเร็งเป็นตัวอย่างหลักที่ได้รับการศึกษาและอธิบายได้ดีที่สุด เนื้อหานี้ถือว่าการเปลี่ยนแปลงทางเอพิจีเนติกส์เป็นการควบคุมยีนที่ถ่ายทอดได้แต่สามารถย้อนกลับได้ ซึ่งการหยุดชะงักของกลไกนี้มีส่วนทำให้เกิดความผิดปกติร้ายแรงและโรคทางพัฒนาการและโรคที่เกิดขึ้นภายหลังจำนวนมากขึ้นเรื่อยๆ

Definition

เอพิจีเนติกส์ในโรคหมายถึงการศึกษาว่าการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนที่ไม่ถูกเข้ารหัสในลำดับดีเอ็นเอเอง — โดยหลักคือการเมทิลเลชันของดีเอ็นเอที่ผิดปกติและการปรับเปลี่ยนฮิสโตน — ขับเคลื่อนหรือมีส่วนทำให้เกิดภาวะทางพยาธิวิทยาได้อย่างไร โดยเฉพาะอย่างยิ่งมะเร็ง

Scope

สาขาความรู้นี้จะนำผู้อ่านไปสู่ความเข้าใจเกี่ยวกับเอพิจีเนติกส์ของมะเร็ง, การปิดการทำงานของยีนยับยั้งเนื้องอกผ่านการเมทิลเลชันของ CpG-island ในโปรโมเตอร์, การกำหนดเป้าหมายการรักษาเอนไซม์ที่ปรับเปลี่ยนโครมาติน, และความผิดปกติทางพันธุกรรมที่หายากซึ่งเกิดจากการกลายพันธุ์ในกลไกทางเอพิจีเนติกส์ นี่คือภาพรวมอ้างอิง; รายละเอียดที่สำคัญจะอยู่ในหัวข้อแต่ละรายการด้านล่าง

Sub-topics

• มะเร็งวิทยาเอพิจีเนติกส์
• การเมทิลเลชันและการปิดกั้นการทำงานของ CpG Island
• ยาปรับแต่งโครมาตินและสารยับยั้ง HDAC
• โรคทางพันธุกรรมเอพิจีเนติกที่หายาก

Core questions

• การเปลี่ยนแปลงทางเอพิจีเนติกส์แตกต่างจากการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมในการก่อโรคอย่างไร?
• เหตุใดมะเร็งจึงแสดงทั้งภาวะ hypomethylation ทั่วโลกและ hypermethylation เฉพาะจุดของโปรโมเตอร์?
• การเปลี่ยนแปลงทางเอพิจีเนติกส์ที่เกี่ยวข้องกับโรคใดบ้างที่เป็นสาเหตุเทียบกับผลที่ตามมา?
• อะไรที่ทำให้การย้อนกลับได้ของเครื่องหมายทางเอพิจีเนติกส์น่าสนใจในเชิงการรักษา?

Key concepts

• การควบคุมเอพิจีเนติกส์ที่ผิดปกติในฐานะลักษณะเด่นของมะเร็ง
• การย้อนกลับได้ของเครื่องหมายทางเอพิจีเนติกส์
• การปิดการทำงานของยีนยับยั้งเนื้องอก
• ภาวะ hypomethylation ทั่วโลกเทียบกับ hypermethylation เฉพาะจุด
• การกลายพันธุ์ในยีนของกลไกทางเอพิจีเนติกส์
• ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพทางเอพิจีเนติกส์

Mechanisms

การเปลี่ยนแปลงทางเอพิจีเนติกส์ที่เกี่ยวข้องกับโรคทำงานผ่านกลไกเดียวกันที่รักษากฎระเบียบของยีนตามปกติ ในมะเร็ง จีโนมมักจะแสดงการสูญเสียการเมทิลเลชันของดีเอ็นเออย่างกว้างขวาง (hypomethylation) ซึ่งอาจทำให้โครโมโซมไม่เสถียรและกระตุ้นบริเวณที่ปกติแล้วเงียบให้กลับมาทำงานอีกครั้ง ควบคู่ไปกับการเกิด hypermethylation หนาแน่นของ CpG islands ในโปรโมเตอร์ของยีนยับยั้งเนื้องอก ซึ่งทำให้ยีนเหล่านั้นหยุดทำงานโดยไม่เปลี่ยนแปลงลำดับพื้นฐาน รูปแบบการปรับเปลี่ยนฮิสโตนและคอมเพล็กซ์การปรับโครงสร้างโครมาตินก็ถูกรบกวนเช่นกัน เนื่องจากเครื่องหมายเหล่านี้ถูกเขียนและลบโดยเอนไซม์ การเปลี่ยนแปลงจึงสามารถย้อนกลับได้ในหลักการ ซึ่งแตกต่างจากการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมที่แก้ไขไม่ได้และเป็นพื้นฐานของการบำบัดด้วยเอพิจีเนติกส์

Clinical relevance

การเปลี่ยนแปลงทางเอพิจีเนติกส์เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพสำหรับการวินิจฉัยและการพยากรณ์โรค และเป็นพื้นฐานของกลุ่มการบำบัดที่กำหนดเป้าหมายโครมาตินที่กำลังเกิดขึ้นใหม่ บทความนี้อธิบายว่าการหยุดชะงักของเอพิจีเนติกส์เกี่ยวข้องกับโรคอย่างไรเพื่อการศึกษาและทำความเข้าใจ ไม่ใช่แนวทางปฏิบัติทางคลินิกและไม่ได้ชี้นำการวินิจฉัยหรือการรักษาบุคคลใดๆ

Epidemiology

การเปลี่ยนแปลงทางเอพิจีเนติกส์ถูกตรวจพบในมะเร็งของมนุษย์เกือบทั้งหมดที่ได้รับการศึกษา และการควบคุมเอพิจีเนติกส์ที่ผิดปกติได้รับการยอมรับมากขึ้นในกลุ่มอาการทางพัฒนาการ โรคเมตาบอลิซึม และโรคทางระบบประสาท ความถี่ของประชากรที่แน่นอนแตกต่างกันไปตามโรคและจะกล่าวถึงในหัวข้อที่เกี่ยวข้องแทนที่จะสรุปไว้ที่นี่

History

ความเชื่อมโยงระหว่างเอพิจีเนติกส์กับโรคได้รับการยืนยันผ่านการวิจัยมะเร็งตั้งแต่ทศวรรษ 1980 เป็นต้นมา เมื่อมีการบันทึกภาวะ hypomethylation ทั่วโลกและ hypermethylation เฉพาะยีนในเนื้องอกเป็นครั้งแรก การทบทวนวรรณกรรมที่ตามมาโดย Jones และ Baylin, Esteller และ Feinberg ได้สังเคราะห์ผลการวิจัยเหล่านี้ให้เป็นภาพที่สอดคล้องกันซึ่งรอยโรคทางเอพิจีเนติกส์และพันธุกรรมทำงานร่วมกันในโรค และขยายกรอบแนวคิดนี้ออกไปนอกเหนือจากมะเร็งไปยังความผิดปกติอื่นๆ ของมนุษย์

Key figures

• Manel Esteller
• Stephen Baylin
• Peter A. Jones
• Andrew P. Feinberg

Seminal works

• jones-baylin-2007
• esteller-2008
• feinberg-2018

Frequently asked questions

การเปลี่ยนแปลงทางเอพิจีเนติกส์แตกต่างจากการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมอย่างไร?

การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมเปลี่ยนแปลงลำดับดีเอ็นเอ ในขณะที่การเปลี่ยนแปลงทางเอพิจีเนติกส์เปลี่ยนแปลงวิธีการแสดงออกของยีน — เช่น ผ่านการเมทิลเลชันของดีเอ็นเอหรือการปรับเปลี่ยนฮิสโตน — โดยไม่เปลี่ยนแปลงลำดับ และการเปลี่ยนแปลงดังกล่าวสามารถย้อนกลับได้บ่อยครั้ง

เหตุใดมะเร็งจึงเป็นตัวอย่างหลักในสาขาความรู้นี้?

มะเร็งเป็นโรคที่การเปลี่ยนแปลงทางเอพิจีเนติกส์ได้รับการทำแผนที่อย่างละเอียดที่สุด โดยแสดงให้เห็นทั้งภาวะ hypomethylation ทั่วทั้งจีโนมและการปิดการทำงานเฉพาะจุดของยีนยับยั้งเนื้องอก ซึ่งทำให้เป็นแบบอย่างสำหรับการทำความเข้าใจเอพิจีเนติกส์ในโรคโดยรวม