มะเร็งวิทยาเอพิจีเนติกส์

มะเร็งวิทยาเอพิจีเนติกส์ศึกษาการเปลี่ยนแปลงที่ถ่ายทอดได้ในการแสดงออกของยีนที่เกิดขึ้นพร้อมกับการเปลี่ยนแปลงเป็นเนื้อร้ายและมีส่วนร่วมในการเปลี่ยนแปลงดังกล่าว โดยไม่เปลี่ยนแปลงลำดับดีเอ็นเอ อธิบายว่าเซลล์มะเร็งเขียนใหม่การเมทิลเลชันดีเอ็นเอ การดัดแปลงฮิสโตน และภูมิทัศน์โครมาตินอย่างไร เพื่อให้ยีนยับยั้งเนื้องอกหยุดทำงานและจีโนมไม่เสถียร และการเปลี่ยนแปลงที่ย้อนกลับได้เหล่านี้ทำงานร่วมกับการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมอย่างไร

Definition

มะเร็งวิทยาเอพิจีเนติกส์คือการศึกษาการเปลี่ยนแปลงทางเอพิจีเนติกส์ ซึ่งส่วนใหญ่เป็นการเมทิลเลชันดีเอ็นเอที่ผิดปกติและการดัดแปลงฮิสโตน ที่เกิดขึ้นในเซลล์มะเร็งและมีส่วนร่วมในการเริ่มต้นและการลุกลามของเนื้องอก โดยการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนมากกว่าการเปลี่ยนแปลงลำดับยีน

Scope

บทความนี้ครอบคลุมการเปลี่ยนแปลงทางเอพิจีเนติกส์ที่สำคัญของเซลล์มะเร็ง ได้แก่ การลดเมทิลเลชันดีเอ็นเอทั่วโลก การเพิ่มเมทิลเลชันเฉพาะจุดที่โปรโมเตอร์ การเปลี่ยนแปลงเครื่องหมายฮิสโตน และการกลายพันธุ์ของเอนไซม์ปรับโครงสร้างโครมาติน รวมถึงแนวคิดของเอพิจีโนมมะเร็งที่เป็นส่วนเสริมของจีโนมมะเร็ง เป็นข้อมูลอ้างอิงทางการศึกษาเกี่ยวกับกลไกและหลักฐาน ไม่ใช่แนวทางการรักษาทางคลินิกมะเร็งวิทยา

Core questions

• เหตุใดจีโนมมะเร็งจึงแสดงการลดเมทิลเลชันทั่วโลกและการเพิ่มเมทิลเลชันเฉพาะที่พร้อมกัน?
• การเปลี่ยนแปลงทางเอพิจีเนติกส์และพันธุกรรมทำงานร่วมกันในการเกิดเนื้องอกได้อย่างไร?
• การเปลี่ยนแปลงทางเอพิจีเนติกส์ใดเป็นตัวขับเคลื่อนและใดเป็นผู้โดยสาร?
• เอพิจีโนมมะเร็งสามารถถูกทำแผนที่และนำไปใช้ประโยชน์ทางคลินิกได้อย่างไร?

Key concepts

• เอพิจีโนมมะเร็ง
• การลดเมทิลเลชันดีเอ็นเอทั่วโลก
• การเพิ่มเมทิลเลชัน CpG-island ที่โปรโมเตอร์
• การยับยั้งยีนยับยั้งเนื้องอก
• ความร่วมมือทางเอพิจีเนติกส์-พันธุกรรม
• การดัดแปลงฮิสโตนที่ผิดปกติ
• การกลายพันธุ์ของเอนไซม์ปรับโครงสร้างโครมาติน

Mechanisms

เซลล์มะเร็งมักจะสูญเสียการเมทิลเลชันดีเอ็นเอทั่วทั้งจีโนม ในขณะที่ได้รับเมทิลเลชันหนาแน่นที่ CpG islands ในโปรโมเตอร์ของยีนจำเพาะ การลดเมทิลเลชันทั่วทั้งจีโนมสัมพันธ์กับความไม่เสถียรของโครโมโซมและการกลับมาทำงานของลำดับที่ปกติถูกยับยั้ง ในขณะที่การเพิ่มเมทิลเลชันเฉพาะจุดจะยับยั้งยีนยับยั้งเนื้องอก ซึ่งเป็นเส้นทางที่ไม่ใช่การกลายพันธุ์ที่นำไปสู่การสูญเสียการทำงานแบบเดียวกับการลบหรือการกลายพันธุ์แบบจุด การเปลี่ยนแปลงการเมทิลเลชันดีเอ็นเอเหล่านี้มาพร้อมกับการดัดแปลงฮิสโตนที่เปลี่ยนแปลงไปและการกลายพันธุ์ในเอนไซม์ปรับโครงสร้างโครมาตินและเอนไซม์ดัดแปลงฮิสโตน ซึ่งร่วมกันปรับเปลี่ยนเอพิจีโนมมะเร็ง เนื่องจากการสร้างและลบเครื่องหมายเหล่านี้ถูกควบคุมโดยเอนไซม์ การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้จึงอาจย้อนกลับได้ ซึ่งแตกต่างจากความเสียหายทางพันธุกรรม

Clinical relevance

เอพิจีโนมมะเร็งให้ชีวภาพเครื่องหมายที่ใช้ในการวิจัยเพื่อการตรวจหา การจำแนกประเภท และการพยากรณ์โรค และเป็นเป้าหมายของยาบำบัดชนิดใหม่ที่กำลังเกิดขึ้น บทความนี้สรุปกลไกและหลักฐานเพื่อการปฐมนิเทศเท่านั้น และไม่ได้ให้คำแนะนำในการวินิจฉัยหรือการรักษาสำหรับผู้ป่วยรายใด

Epidemiology

การเมทิลเลชันดีเอ็นเอที่ผิดปกติและการเปลี่ยนแปลงทางเอพิจีเนติกส์อื่นๆ ได้รับการบันทึกไว้ในมะเร็งทุกประเภทที่ศึกษาในมนุษย์ ทำให้การควบคุมเอพิจีเนติกส์ที่ผิดปกติเป็นคุณสมบัติที่เกือบจะสากลของเนื้อร้าย ยีนที่ได้รับผลกระทบโดยเฉพาะและความถี่ของยีนเหล่านั้นแตกต่างกันไปตามชนิดของเนื้องอก

History

มะเร็งวิทยาเอพิจีเนติกส์เกิดขึ้นในปี 1980 ด้วยการสังเกตว่าจีโนมของเนื้องอกมีการลดเมทิลเลชันทั่วโลก ตามมาด้วยการค้นพบว่าโปรโมเตอร์ของยีนยับยั้งเนื้องอกสามารถถูกยับยั้งได้ด้วยการเพิ่มเมทิลเลชัน บทความทบทวนของ Jones และ Baylin ในปี 2002 ได้ทำให้บทบาทของเหตุการณ์ทางเอพิจีเนติกส์ในมะเร็งชัดเจนขึ้น การสังเคราะห์ของพวกเขาในปี 2007 ได้วางกรอบเอพิจีโนมมะเร็ง และการย้อนรอยของพวกเขาในปี 2011 ได้ติดตามความก้าวหน้าในการแปลผลเป็นเวลาหนึ่งทศวรรษ ทำให้สาขานี้เป็นคู่ขนานกับพันธุศาสตร์มะเร็ง

Debates

การเปลี่ยนแปลงทางเอพิจีเนติกส์เป็นสาเหตุหรือผลที่ตามมาของเนื้อร้าย?

การแยกแยะการเปลี่ยนแปลงทางเอพิจีเนติกส์ที่เป็นตัวขับเคลื่อนที่ส่งเสริมการเกิดเนื้องอกจากการเปลี่ยนแปลงที่เป็นผู้โดยสารที่เกิดขึ้นพร้อมกับภาวะเนื้อร้ายนั้นยังคงเป็นเรื่องยาก เนื่องจากเครื่องหมายทางเอพิจีเนติกส์มีความเปลี่ยนแปลงและตอบสนองต่อสภาพแวดล้อมของเซลล์ที่เปลี่ยนแปลงไปของเนื้องอก

Key figures

• Peter A. Jones
• Stephen Baylin
• Manel Esteller
• Andrew P. Feinberg

Seminal works

• jones-baylin-2002
• jones-baylin-2007
• esteller-2008
• baylin-jones-2011

Frequently asked questions

มะเร็งสามารถเกิดจากการเปลี่ยนแปลงทางเอพิจีเนติกส์เพียงอย่างเดียวได้หรือไม่?

การเปลี่ยนแปลงทางเอพิจีเนติกส์สามารถยับยั้งยีนยับยั้งเนื้องอกและมีส่วนร่วมในการเกิดเนื้อร้ายได้ แต่ในมะเร็งส่วนใหญ่ การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ทำงานร่วมกับการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมมากกว่าที่จะเกิดขึ้นเองทั้งหมด

เหตุใดการเปลี่ยนแปลงทางเอพิจีเนติกส์ในมะเร็งจึงถือว่าย้อนกลับได้?

ต่างจากการกลายพันธุ์ของดีเอ็นเอ การเมทิลเลชันและเครื่องหมายฮิสโตนถูกเพิ่มและลบออกโดยเอนไซม์ ดังนั้นโดยหลักการแล้วจึงสามารถรีเซ็ตได้ ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมจึงเป็นเป้าหมายการรักษาที่น่าสนใจ